Neuer Weg entdeckt, um die Ausbreitung eines Osteosarkoms im Kindesalter zu stoppen

Forscher der University of East Anglia (UEA) und der University of Manchester haben einen wichtigen Durchbruch erzielt, der zu „sanfteren“ Behandlungen für Kinder mit Knochenkrebs führen und Leben retten könnte.

Die derzeitige Behandlung ist strapaziös, mit veralteten Chemotherapie-Cocktails und – wenn auch nur noch selten – Amputationen von Gliedmaßen. Trotz alledem ist die Fünf-Jahres-Überlebensrate mit nur 42 Prozent schlecht – vor allem, weil sich Knochenkrebs schnell auf die Lunge ausbreitet.

Neue kürzlich veröffentlichte Forschungsergebnisse belegen die Indentifizierung einer Reihe von Schlüsselgenen, die die Ausbreitung von Knochenkrebs in die Lunge fördern. In weiteren Experimenten an Mäusen mit manipulierten menschlichen Knochenkrebszellen, denen diese Schlüsselgene fehlen, konnte sich der Krebs nicht auf die Lunge ausbreiten.

Laut Dr. Darrell Green von der Norwich Medical School der UEA, einer der Leiter der Untersuchungen, ist primärer Knochenkrebs nach Krebserkrankungen, die Gehirn und Niere betreffen, der dritthäufigste solide Krebs im Kindesalter, mit weltweit rund 52.000 Neuerkrankungen pro Jahr. Er könne sich schnell auf andere Körperteile ausbreiten. Sobald dies geschehen ist, sei er sehr schwierig zu behandeln. „Bei rund einem Viertel der Patienten hat sich der Krebs zum Zeitpunkt der Diagnose bereits ausgebreitet. Etwa die Hälfte der Patienten mit einem erkennbaren lokalisierten Erkrankung erleiden ein rezidiv Krankheitsrezidiv, wobei später eine Ausbreitung festgestellt wird“, sagt Green. „Diese Zahlen stagnierten seit mehr als vier Jahrzehnten, ohne dass es ohne signifikante Durchbrüche in der Behandlung gegeben hätte.“

Das Forscherteam untersuchte die häufigste Art von primärem Knochenkrebs, das Osteosarkom. Die genetischen Treiber, die Osteosarkome verursachen, sind bekannt (TP53- und RB1-Strukturvarianten), aber viel weniger ist bekannt, was die Ausbreitung auf andere Körperteile antreibt. Green erklärt: „Da sich primärer Knochenkrebs so schnell auf andere Körperteile ausbreitet, ist es sehr wichtig, genau zu herauszufinden, warum dies geschieht. Wir haben eine neue Technologie entwickelt, um  im Blut zirkulierende Tumorzellen von Patienten zu isolieren. Diese Zellen sind für wissenschaftliche Studien von entscheidender Bedeutung, da sie effektiv den Metastasierungsprozess ausführen. Dies war äußerst schwierig, da es nur eine solche Zelle pro Milliarde normaler Blutzellen gibt – es dauerte mehr als ein Jahr gedauert, aber wir haben es geschafft.“

Green weiter: „Es war auch deshalb eine Herausforderung, weil die meisten Studien zur Untersuchung zirkulierender Tumorzellen bei häufigen Krebserkrankungen bei Erwachsenen durchgeführt werden, bei denen sich die Methoden aufgrund der unterschiedlichen Krebsbiologie erheblich unterscheiden. Das Osteosarkom ist ein weniger häufiges Sarkom; daher mussten wir bei Null anfangen, um diese Zellen nicht nur zu finden, sondern sie am Leben zu erhalten, damit wir ihr ein Profil ihrer Genexpression erstellen konnten.“

Nach der Erstellung eines Profils von Tumoren, zirkulierenden Tumorzellen (CTC) und metastasierten Tumoren von Patienten konnten sie einen potenziellen Treiber für die Metastasierung identifizieren – MMP9. „Dieser Treiber, den wir identifiziert haben, ist bei Krebs gut bekannt, wird aber auch als ‘nicht medikamentös’ angesehen, da der Krebs schnell resistent gegen eine Behandlung wird oder einen Weg findet, sich der gezielten Behandlung zu entziehen.“, berichtet Green. Die Forscher suchten daher gewissermaßen nach dem „Hauptschalter“ von MMP9.

Das Team begann mit Forschern der Universität von Manchester zusammenzuarbeiten, die in Mausmodellen mehrerer Krebsarten (einschließlich des Osteosarkoms) an dem vorgeschlagenen Hauptschalter von MMP9 – MAPK7 – arbeiteten. Gemeinsam entwickelten die Wissenschaftler menschliche Osteosarkomzellen mit einer stummgeschalteten Version von MAPK7. Sie fanden heraus, dass der Primärtumor viel langsamer wuchs, wenn diese Zellen in Mäuse implantiert wurden. Ein wichtige Beobachtung war, dass er sich nicht auf die Lunge ausbreitete – auch wenn die Tumoren viel Zeit zum Wachsen hatten.

„Unsere Studie zeigt, dass das Stummschalten von MAPK7 die Metastasierung gestoppt hat, weil dieser Gen-Pathway einen bestimmten Teil des Immunsystems an sich reißt, der die Ausbreitung verursacht hat“, erläutert Green. „Diese Erkenntnis ist von großer Bedeutung, da wir jetzt nicht nur einen mit der Metastasierung assoziierten Gen-Pathway haben, sondern auch wissen, dass die Eliminierung desselben tatsächlich die Ausbreitung von Krebs in einem lebenden Tier stoppt.“