Neues Gene-Switch-Tool: hohe Präzision, weniger Toxizität

US-Forschende haben ein neues System entwickelt, mit dem sich die Genexpression beliebig ein- und ausschalten lässt. Das neue Gene-Switch-Tool basiert auf dem Medikament Acyclovir und ist damit deutlich weniger toxisch als bisherige Tools.

Forschende der Weill Cornell Medicine in New York (USA) haben ein neues System entwickelt, mit dem sich die Aktivität jedes beliebigen Gens in einer Zelle steuern lässt. Solche „Gene-Switch“-Tools erlauben das Ein- oder Ausschalten eines Zielgens, um seine Funktionsweise zu untersuchen, Krankheiten zu modellieren und neue Therapien zu entwickeln.

Das neue Tool namens Cyclone (acyclovir-controlled poison exon) wurde von der natürlichen Eigenschaft einiger Gene inspiriert: dem „Poison Exon“. Dabei handelt es sich um einen codierenden DNA-Abschnitt – ein Exon – der jedoch ein frühzeitiges Stopcodon (premature termination codon, PTC) enthält und dadurch die Herstellung des Proteins blockiert. Erstautor Qian Hou und Kollegen veröffentlichten ihren neuen Ansatz jüngst in der Fachzeitschrift “Nature Methods”.

Weniger Toxizität und intaktes Transkriptom

Das nutzten die Forschenden aus und entwickelten eine solche Poison-Exon-Kassette. Sie kann in jedes Zielgen eingefügt werden und dessen Aktivität unterdrücken. Mit einem Medikament, das an das Poison Exon bindet, kann die Genaktivität jederzeit wieder erhöht werden. Der große Vorteil: Im Gegensatz zu bestehenden gängigen Gene-Switch-Tools verwendet Cyclone ein relativ ungiftiges Molekül, um das Zielgen zu reaktivieren – das antivirale Medikament Acyclovir.

Dagegen können andere zur Steuerung der Genexpression verwendete Medikamente, wie Tetracyclin, unerwünschte oder sogar toxische Wirkungen auf Zellen haben. Bestehende Tools führen außerdem oft zu einer Veränderung der RNA-Transkripte. Acyclovir gilt hingegen selbst in hohen Dosierungen als sicher und lässt die RNA-Transkripte und die daraus resultierenden Proteine bei der Aktivierung eines Zielgens intakt.

Großes Potenzial für vielfältige Anwendung

Das Team um Hou und Jaffrey konnte zeigen, dass Cyclone die Genaktivität je nach Acyclovir-Dosis von praktisch null auf mehr als 300 Prozent des Normalwertes steigern kann. Das Cyclone-System funktioniert dabei sowohl mit künstlichen als auch mit den in Zellen vorhandenen natürlichen Genen. Zudem können auch andere „Schaltermoleküle“ als Acyclovir verwendet werden. Das eröffnet die Möglichkeit, verschiedene Cyclone-ähnliche Systeme zur gleichzeitigen Manipulation mehrerer Gene einzusetzen.

„Wir glauben, dass das Cyclone-Konzept großes Potenzial für vielfältige Anwendungen hat, die eine sichere und präzise Steuerung der Genaktivität erfordern“, sagt Studienleiter Prof. Samie Jaffrey, Institut für Pharmakologie an der Weill Cornell Medicine. So könne das Cyclone-System in der gesamten Breite der biomedizinischen Forschung angewendet werden, insbesondere bei der Entwicklung neuer Gentherapien.

(mkl/BIERMANN)