Neues Molekül verringert die Inflammation im Alzheimer-Modell

Trotz einiger Fortschritte bei der Entwicklung von Arzneimitteln, die das Amyloid-Beta-Protein reduzieren, bleiben andere Probleme der Alzheimer-Demenz, einschließlich des inflammatorischen Geschehens, unadressiert. Wissenschaftler des Massachusetts Institute of Technology (MIT) beschreiben nun einen Medikamentenkandidaten, der in menschlichen Zellkulturen und Mausmodellen die Entzündung reduziert und das Gedächtnis verbessert.

Das Ziel des neuen „A11“-Moleküls ist ein genetischer Transkriptionsfaktor namens PU.1. Frühere Studien hatten gezeigt, dass PU.1 bei der Alzheimer-Demenz (AD) die entzündliche Genexpression in den Mikroglia-Immunzellen des Gehirns befeuert. Die neue Forschung zeigt, dass A11 diese problematische PU.1-Aktivität unterdrückt, indem es Proteine rekrutiert, die die Entzündungsgene unterdrücken, die PU.1 exprimieren will. Da sich A11 jedoch hauptsächlich im Gehirn konzentriert und die PU.1-Konzentration nicht verringert, scheint es auch die andere Aufgabe von PU.1 nicht zu stören, die darin besteht, die Produktion einer Vielzahl von Blutzellen sicherzustellen.

„Entzündungen sind eine wichtige Komponente der Alzheimer-Demenz, die besonders schwer zu behandeln ist“, sagte der Hauptautor der Studie, Li-Huei Tsai, Picower-Professor für Neurowissenschaften am MIT und Direktor des Picower Institute und der Aging Brain Initiative des MIT. „Diese präklinische Studie zeigt, dass A11 die Entzündung in menschlichen Mikroglia-ähnlichen Zellen sowie in mehreren Mausmodellen der Alzheimer-Krankheit reduziert und die kognitiven Fähigkeiten der Mäuse deutlich verbessert. Wir glauben daher, dass A11 eine weitere Entwicklung und Erprobung verdient.“

Mit Experimenten bestätigten die Forscher zunächst, dass PU.1 bei AD ein therapeutisch sinnvolles Ziel ist. Zu diesem Zweck verglichen die Wissenschaftler die Genexpression in Immunzellen von postmortalen Gehirnproben von Alzheimer-Patienten und Mausmodellen sowie von passenden Kontrollen ohne AD. Die Vergleiche zeigten, dass AD erhebliche Veränderungen in der mikroglialen Genexpression bewirkt und dass eine Zunahme der Bindung von PU.1 an Entzündungsgene ein wesentlicher Bestandteil dieser Veränderungen ist. Darüber hinaus zeigten sie, dass die Verringerung der PU.1-Aktivität in einem Mausmodell der AD die Entzündung und die Neurodegeneration reduziert.

Erfolgreiches Screening

Die genetische Ausschaltung von PU.1 im Körper ist angesichts seiner Bedeutung für die normale Funktion keine praktikable therapeutische Strategie. Das Team untersuchte daher mehr als 58.000 kleine Moleküle aus Bibliotheken von FDA-zugelassenen Arzneimitteln und neuartigen Chemikalien, um festzustellen, ob eines davon sicher und signifikant die von PU.1 regulierten Schlüsselgene für Entzündungen und Alzheimer in Zellkulturen reduzieren könnte. Nach mehreren Runden mit immer strengerem Screening beschränkten sie das Feld auf sechs Chemikalien. A11 war bei weitem der wirksamste unter ihnen.

Sie testeten die Auswirkungen der A11-Dosen auf die Funktion menschlicher Mikroglia-ähnlicher Zellen, die aus Stammzellen von Patienten gezüchtet wurden. Als sie die mikrogliaähnlichen Zellen Immunmolekülen aussetzten, die normalerweise Entzündungen auslösen, zeigten die mit A11 behandelten Zellen eine geringere Expression und Sekretion von Entzündungszytokinen und weniger Veränderungen der Zellkörperform, die mit Entzündungsreaktionen der Mikroglia in Verbindung gebracht werden. Die Zellen zeigten auch eine geringere Anhäufung von Lipidmolekülen, ein weiteres Anzeichen für eine entzündliche Aktivierung. Bei der Betrachtung der Genexpressionsmuster stellten die Wissenschaftler fest, dass sich mit A11 behandelte Zellen, die Entzündungsauslösern ausgesetzt waren, ähnlich wie ungestörte Mikroglia verhielten, was darauf hindeutet, dass A11 dazu beiträgt, eine Überreaktion der Mikroglia auf Entzündungsreize zu verhindern.

Zwei weitere Labortests, die darauf abzielten zu verstehen, wie A11 seine Wirkung entfaltet, zeigten, dass es die PU.1-Konzentration nicht verändert. Stattdessen wirkt es der PU.1-Aktivität entgegen, indem es mehrere Proteine rekrutiert, darunter MECP2, HDAC1, SIN3A und DMNT3A, die dafür bekannt sind, die Expression ihrer Ziele zu unterdrücken.

„A11 ist das erste Molekül seiner Klasse, das PU.1 von einem transkriptionellen Aktivator in einen transkriptionellen Repressor umwandelt, was zu einem kontrollierten Zustand der mikroglialen Entzündung führt“, schreiben die Autoren.

Mäuse im Labyrinth

Nachdem das Team festgestellt hatte, dass A11 die Entzündungsaktivität in Mikroglia reduziert und bestimmt hatte, wie dies geschieht, konzentrierte es sich auf die Frage, ob es als Medikament in Mausmodellen der Alzheimer-Krankheit funktioniert.

Pharmakologische Tests zeigten, dass A11 leicht aus dem Gewebe ausgeschieden wird und die Gehirnzellen erreichen kann. Bei gesunden Mäusen konnte die Chemikalie zudem die Blut-Hirn-Schranke überwinden und in den Gehirnzellen viel länger als anderswo verbleiben.

Schließlich testete das Team die Auswirkungen der Medikamente auf die Pathologie und die Symptome der AD an drei Mäusestämmen, die jeweils unterschiedliche Aspekte der Alzheimer-Krankheit modellieren: CK-p25-Mäuse (schwere Neurodegeneration), transgene Tau-P301S-Mäuse (Tauopathie) und 5XFAD-Mäuse (Amyloid-Pathologie).

Männliche und weibliche CK-p25-Mäuse, denen A11 verabreicht wurde, zeigten eine geringere Entzündungsreaktion bei Mikroglia- und Astrozytenzellen und verloren weniger Neuronen als unbehandelte Kontrollen. TauP301S-Tg-Mäuse reagierten ähnlich und zeigten ebenfalls eine signifikante Verringerung des phosphorylierten Tau-Proteins in der Hippocampus-Region des Gehirns. Bei den 5XFAD-Mäusen war die Amyloidmenge deutlich reduziert.

Das Team unterzog die Tau P301S-Tg- und CK-p25-Mäuse Labyrinthen, um ihr Kurzzeit-Arbeitsgedächtnis und ihr längerfristiges Lernen zu testen. In beiden Modellen und bei beiden Tests schnitten die mit A11 behandelten Mäuse deutlich besser ab als die unbehandelten Kontrollen. Im „Morris-Wasserlabyrinth“ zum Beispiel, bei dem die Mäuse die Position einer untergetauchten Plattform lernen müssen, auf der sie sich ausruhen können, lernten die behandelten CK-p25-Mäuse viel schneller als die unbehandelten.

Bis zur Zulassung von A11 als Medikament müssten noch viele weitere Tests durchgeführt werden, sagte Tsai, merkte aber an, dass es die neuen Behandlungen, die auf Amyloid abzielen, ergänzen könnte.

„Da A11 über einen anderen Mechanismus als die bestehenden AD-Therapeutika wirkt, könnte A11 allein oder in Kombination mit zugelassenen Therapeutika eingesetzt werden, um die Behandlungsmöglichkeiten für neurodegenerative Erkrankungen zu verbessern“, so die Autoren.