Neues Puzzlestück in der Kinderdemenz-Forschung entdeckt

Eine neue Studie zeigt: Das Protein CLN8 spielt eine Schlüsselrolle bei der Produktion eines Lipids, das für die gesunde Funktion der Lysosomen unerlässlich ist. Damit decken die Ergebnisse den biologischen Zusammenhang zwischen verschiedenen Formen von der Neuronalen Ceroid-Lipofuszinose (NCL) auf und eröffnen mögliche Ansatzpunkte für zukünftige Therapien.

Unter dem Begriff Kinderdemenz (Neuronale Ceroid-Lipofuszinose; NCL) wird eine Gruppe seltener, erblicher neurodegenerativer Erkrankungen zusammengefasst. Ihnen gemeinsam ist eine gestörte Funktion der Lysosomen, die normalerweise Abbauprodukte der Zellen recyceln. Weil diese Reinigungsfunktion versagt, häufen sich bei NCL in den Zellen des Körpers, vor allem im Gehirn, Abbauprodukte an, und die betroffenen Zellen sterben nach und nach ab. Die Folgen sind fortschreitender Verlust von Bewegungsfähigkeiten, Sehkraft und geistigen Fähigkeiten sowie epileptische Anfälle.

Die Erkrankungsform CLN8 wird durch Mutationen im CLN8-Gen hervorgerufen, wodurch das Protein CLN8 defekt ist. Ein Team um Dr. Kasparas Petkevicius von der MRC Mitochondrial Biology Unit der University of Cambridge (Großbritannien) hat nun aufgeklärt, welche Funktion das Protein im gesunden Zustand hat. Eine unabhängige Studie einer Forschungsgruppe aus Graz (Österreich) kam mit anderen Methoden zum gleichen Ergebnis.

Ein fehlendes Puzzleteil im Stoffwechsel der Lysosomen

Zentral für die Funktion der Lysosomen ist das Lipid BMP, das für den geordneten Abbau von Zellmaterial unverzichtbar ist. Bei der Erkrankung CLN8 und weiteren NCL-Formen ist der BMP-Spiegel stark reduziert.

Mit biochemischen und strukturbiologischen Methoden, darunter der Aufklärung der Proteinstruktur, entschlüsslten Petkevicius und sein Team die Funktion von CLN8: Es ist ein Enzym, das ein essenzielles Zwischenprodukt der BMP-Synthese herstellt. Daraus entsteht anschließend BMP. Dies geschieht durch das Enzym CLN5, das wiederum bei der CLN5-Erkrankung defekt ist. Diese Funktion als BMP-synthetisierendes Enzym hat kürzlich eine andere von der NCL-Stiftung geförderte Forschung im Team von Dr. Monther Abu-Remaileh gezeigt.

Erste Hinweise auf einen möglichen Therapieansatz

Die Forschenden um Petkevicius prüften außerdem, ob sich der Enzymdefekt bei CLN8 umgehen lässt, indem sie das dadurch fehlende Zwischenprodukt direkt zuführten. In menschlichen CLN8-Zellkulturen und in der Leber von Mäusen mit CLN8-Mangel stellte diese Behandlung die BMP-Produktion wieder her. Bei Zebrafischlarven mit CLN8-Mangel verbesserte sie zudem die Bewegungsfähigkeit und verringerte anfallsähnliche Aktivität im Gehirn.

Eine Schwierigkeit ist jedoch noch, das fehlende Lipid ins Gehirn eines lebenden Organismus zu
bringen. So kam es im Gehirn erwachsener Mäuse bislang nur begrenzt an. „Unsere Ergebnisse
zeigen: Erreicht der fehlende Baustein die betroffenen Zellen, lässt sich der biochemische Defekt
umgehen. Das ist eine erste Grundlage für künftige Behandlungsansätze, auch wenn bis zu einem Wirkstoff für Patienten noch viele Fragen offen sind, etwa wie wir den Baustein zuverlässig ins Gehirn bringen“, erklärt Petkevicius.

Zusammenarbeit zweier unabhängiger Labore

Unabhängig von den Forschenden aus Cambridge kam ein Forschungsteam aus Graz zu denselben Ergebnissen. Als die Wissenschaftler davon erfuhren, beschlossen sie zusammenzuarbeiten. Johannes Breithofer, Doktorand und Erstautor der Grazer Studie, besuchte dafür das Labor in Cambridge, um zentrale Experimente durchzuführen.

Gefördert wurde die Arbeit von Petkevicius gemeinschaftlich durch die Batten Disease Global
Research Initiative (BDGRI) und die NCL-Stiftung. „Die Ergebnisse schließen eine Wissenslücke in der NCL-Forschung und erweitern unser Verständnis über die bei NCL-gestörten Abläufe im
Lysosom. Sie sind auch insofern wichtig, da verringerte BMP-Spiegel in mehreren Formen von NCL auftreten und wahrscheinlich eine zentrale Rolle spielen“, erklärt Dr. Herman van der Putten, Forschungsleiter der NCL-Stiftung.