Neurodegeneration und Nervenverletzung: Neues Behandlungsziel identifiziert

Forscher aus Birmingham (GB) haben einen potenziellen Angriffspunkt für Medikamente zur Behandlung neurologischer Erkrankungen und zur Förderung der Nervenregeneration bei Verletzungen gefunden.

Die Arbeitsgruppe erforscht die Veränderung von Signalwegen aufgrund von DNA-Doppelstrangbrüchen, wie sie bei vielen akuten und chronischen neurologischen Erkrankungen auftreten, darunter Neurodegeneration, Schlaganfall und traumatische Verletzungen des Rückenmarks oder des Sehnervs. Nichtreparierte Brüche des DNA-Doppelstrangs aktivieren chronisch die DNA-Schadensreaktion in Neuronen, was zu neuronaler Dysfunktion und Apoptose führt.

“Unsere Arbeit begann mit der Erforschung von Signalwegen, die nach einer Nervenverletzung aktiviert werden. Die gleichen molekularen Faktoren spielen jedoch auch bei neurodegenerativen Erkrankungen eine Rolle, und ein umfassendes Verständnis dieser Mechanismen ist ein wichtiger Schritt zur Identifizierung potenzieller Angriffspunkte für medikamentöse Behandlungen”, erklärte Prof. Zubair Ahmed vom Institute of Inflammation and Ageing der Universität Birmingham.

Die jüngste Forschungsarbeit basiert auf zwei von derselben Forschungsgruppe kürzlich veröffentlichten Studien zu Rückenmarksverletzungen. Diese zeigten, dass ein bereits zugelassenes Medikament Schäden nach Rückenmarksverletzungen verringern kann, indem es die Entzündungsreaktion im Rückenmark blockiert, und dass ein in das Gehirn eindringender Arzneimittelkandidat, der derzeit als Krebstherapie entwickelt wird, die Nervenreparatur nach einer Verletzung fördern kann.

Die aktuelle Studie konzentrierte sich auf Signalwege, zu denen die Enzyme Checkpoint-Kinase 1 (Chk-1) und Checkpoint-Kinase 2 (Chk-2) gehören, die als Torwächter des DDR-Systems fungieren und durch kleine Moleküle, sogenannte Checkpoint-Kinase-Inhibitoren (Chk-is), gehemmt werden können.
Die Forscher untersuchten zunächst ein Fruchtfliegenmodell der Amyloid-Toxizität, die bei neurologischen Erkrankungen auftritt, wenn abnormale Mengen dieses natürlich vorkommenden Proteins verklumpen und die Funktion der Nervenzellen stören. Hier stellten die Forscher fest, dass eine Verringerung der Chk1- oder Chk2-Expression eine schützende Wirkung hat.

Anschließend untersuchten sie, ob sich diese Ergebnisse in tierischen Neurotrauma-Modellen für Sehnerv- und Rückenmarksverletzungen reproduzieren lassen. Die Schädigung des Sehnervs war für die Forscher deshalb von Interesse, weil sie bei Patienten mit Glaukom, Multipler Sklerose, Alzheimer und Parkinson auftritt. Hier zeigten die Tiermodelle, dass die Verabreichung von Chk-2-is das Überleben der Nervenzellen förderte und zu einer deutlichen Nervenregeneration mit verbesserter Funktion des Sehnervs nach einer Verletzung führte.

Diese Ergebnisse zeigten sich auch bei Rückenmarksverletzungen, wo die Verabreichung in den Rückenmarkskanal ein deutliches Nachwachsen von Nervenzellen über die Verletzungsstelle hinaus förderte und nach drei Wochen zu einer vollständigen Wiederherstellung der zuvor beeinträchtigten Empfindungen und Bewegungen führte.

“Diese Studie eröffnet die Möglichkeit einer völlig neuen Behandlungsstrategie für eine Vielzahl von neurodegenerativen Erkrankungen, die darauf abzielt, die Funktion des Nervensystems zu unterstützen und das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen”, sagte Dr. Richard Tuxworth vom Institute of Cancer and Genomic Sciences.

 

Originalpublikation:
Taylor MJ et al. Inhibition of Chk2 promotes neuroprotection, axon regeneration and functional recovery 4 after CNS injury. Science Advances, 16. September 2022