Neurogenese ist nur in steifen Hirnregionen möglich

Forscher des Helmholtz Zentrums München haben erstmals das Proteom von Stammzellnischen im Gehirn entschlüsselt und dieses mit dem Proteom anderer Hirnregionen verglichen. Dabei entdeckten sie zentrale Regulatoren für die Bildung von Nervenzellen, der Neurogenese.

Neurale Stammzellen kommen im Gehirn von erwachsenen Säugetieren nur in wenigen bestimmten Bereichen vor, sogenannten Stammzellnischen. Nur in diesen Nischen können neue Nervenzellen gebildet werden. Forscher des Helmholtz Zentrums München entschlüsselten nun erstmals das Proteom dieser Nischen und verglichen dieses mit dem Proteom anderer Hirnregionen. Dabei entdeckten sie zentrale Regulatoren für die Bildung von Nervenzellen, der Neurogenese. Diese Erkenntnisse sind ausschlaggebend für die weitere Forschung, um künftig nach Gehirnverletzungen die Neurogenese gezielt zu aktivieren.

Was unterscheidet die neurale Stammzellnische von anderen Hirnregionen? Warum befinden sich neurale Stammzellen nur in diesen Nischen und nicht auch im Rest des Gehirns? Bislang war nicht bekannt, was den Nischen ihre besondere Funktion verleiht. Auch darüber, wie sich neue Nervenzellen in bestehende neuronale Netze im erwachsenen Gehirn integrieren können, war bisher wenig bekannt. Ein Vergleich des Proteoms der neuralen Stammzellnische und der Gehirnregion, in welche sich neu gebildete Nervenzellen integrieren, mit dem des restlichen Teils des Gehirns sollte daher Aufschluss über die Besonderheit der Nische geben – dem einzigen Ort, an dem Neurogenese im erwachsenen Säugetiergehirn möglich ist.

Eine Nische mit besonderen Eigenschaften

Zunächst erforschten Prof. Magdalena Götz und ihr Team das Proteom dieser besonderen Bereiche im Gehirn. Dafür betrachteten sie einerseits die größte Stammzellnische des Gehirns in der subependymalen Zone sowie andererseits den Riechkolben im vorderen Teil des Gehirns, da neugebildete Nervenzellen hierhin wandern, sich dort ausdifferenzieren und in das neuronale Netz integrieren. Im Anschluss verglichen sie diese Proteome mit dem der Großhirnrinde, da dort, wie fast überall im Gehirn erwachsener Säugetiere, weder Neurogenese noch die Integration neuer Neuronen stattfinden. Das Team beobachtete dabei, dass das Proteom der neurogenen Nische eine nischenspezifische extrazelluläre Matrixarchitektur besitzt.

Besonders charakteristisch ist die hohe Löslichkeit der extrazellulären Matrix, wohingegen andere charakteristische Proteine, wie die des multifunktionalen Enzyms Transglutaminase 2 schwer löslich, also stark vernetzt sind. Das Team konnte sowohl mit pharmakologischen Inhibitoren wie auch genetischen Experimenten zeigen, dass Transglutaminase 2 eine entscheidende Rolle in der Regulierung der Neurogenese spielt. Darüber hinaus könnte das Enzym aufgrund seiner vernetzenden Eigenschaft zur besonderen, steifen Beschaffenheit der neuralen Stammzellnische im ansonsten weichen Hirngewebe beitragen.

Wie eine verletze Hirnregion zur neuralen Stammzellnische wird

Das Wissen über Unterschiede im Proteom von neurogenen und nicht neurogenen Hirnregionen ist sehr wichtig. Es könnte dabei helfen, Wege zu finden, um eine nicht neurogene Region künftig mit der Fähigkeit zur Neurogenese auszustatten. Ebenso wichtig ist es, eine gute Umgebung für die Integration neuer Nervenzellen in der Großhirnrinde für eine Zellersatztherapie zu generieren, indem man Faktoren aus dem Riechkolben, wo ständig neue Nervenzellen integriert werden, aktiviert.

In einem nächsten Schritt werden Götz und ihr Team die analysierten Proteome mit denen verletzter Hirnregionen vergleichen. Ihr Ziel ist es, die Bildung von neuen Nervenzellen nach einer Hirnverletzung herbeizuführen, indem sie die verletzte Region in eine neurale Stammzellnische umwandeln. Da das Gewebe in verletzen Gehirnregionen jedoch einen veränderten Phänotyp aufweist, könnte dies die Neurogenese verhindern: „Einer unserer Kollegen an der University of Cambridge fand heraus, dass das Narbengewebe im Gehirn besonders weich ist – eine ungünstige Umgebung für die Neurogenese. Diese Hürde müssen wir überwinden. Wir müssen eine Umgebung schaffen, die für die Reparatur verletzter Hirnregionen geeignet ist. Daran werden wir weiter forschen“, erklärt Götz.

Originalpublikation:
Kjell J et al.: Defining the adult neural stem cell niche proteome identifies key regulators of adult neurogenesis. Cell Stem Cell 2020;26(2):277-293.e8.