Palopegteriparatid bei chronischem Hypoparathyreoidismus – Warum eine frühzeitige PTH-Ersatztherapie sinnvoll ist.

Liebe Leserin, lieber Leser,

Hypoparathyreoidismus (HypoPT) ist durch einen Mangel an Parathormon (PTH) aus den Nebenschilddrüsen gekennzeichnet, meist als Folge einer Operation (ca. 80 % der Fälle), durch Autoimmunerkrankungen (zweithäufigste Ursache) oder genetische Faktoren.¹

Die konventionelle Ersttherapie besteht in der rein symptomatischen Behandlung mit Calcium und Calcitriol oder anderen aktiven Vitamin-D- Analoga.² Diese Therapie führt jedoch oft zu nicht zufriedenstellenden Ergebnissen, wie eine symptomatische Hypocalcämie, Hyperphosphatämie, Niereninsuffizienz oder niedrige Lebensqualität. Für diese PatientInnengruppen wird eine PTH-Ersatztherapie empfohlen.²

Wann sollte eine PTH-Ersatztherapie erwogen werden?

• Symptomatische Hypocalcämie unter optimierter konventioneller Therapie
• Nicht kontrollierbare Hyperphosphatämie oder Hypercalciurie
• Niereninsuffizienz, Nierensteine oder Nephrocalcinose
• Reduzierte Lebensqualität
• Malabsorption oder schlechte Verträglichkeit der oralen Substitution von Calcium und aktivem Vitamin D
• Hohe Dosen unter konventioneller Therapie:
  Calcium über 2 g/Tag oder aktives Vitamin D über 2 µg/Tag²

Limitationen der konventionellen Therapie
Klinische Studien zeigen, dass viele PatientInnen durch die Gabe von Calcium und aktivem Vitamin D keine stabilen Calcium- bzw. Phosphatspiegel erreichen.³ Eine weitere Studie zeigte, dass Calciumspiegel bei vielen PatientInnen stark fluktuieren⁴, was höchstwahrscheinlich auf eine nicht stetige, sondern über 3 orale Gaben pro Tag verteilte Zufuhr von Calcium zurückzuführen ist. Diese starken Fluktuationen der Calciumkonzentration stehen im Gegensatz zur physiologischen Situation, bei der die Calciumkonzentration im Blut innerhalb eines relativ engen Bereichs reguliert wird⁵, und Konzentrationen außerhalb des Normbereichs mit verschiedenen Symptomen wie z. B. Nierensteinen korrelieren.¹ Daher treten bei chronischen HypoPT-PatientInnen häufig Nierenprobleme auf: Eine Metaanalyse zeigte, dass 27,4 % der PatientInnen innerhalb von 5 Jahren eine chronische Nierenerkrankung entwickelten.⁶ HypoPT-PatientInnen haben außerdem ein erhöhtes Risiko für Depressionen und Angstzustände⁷ und berichten häufig über ein schlechtes Wohlbefinden, auch wenn angestrebte Serum- Calciumspiegel erreicht werden.⁸ Die konventionelle Therapie mit Calcium und aktivem Vitamin D – oft verbunden mit renalen Komplikationen – wird daher zunehmend als suboptimal bewertet.³

Palopegteriparatid: PTH im physiologischen Bereich über 24 Stunden
Physiologische PTH-Konzentrationen schwanken nur geringfügig innerhalb eines sehr engen Bereichs – aufgrund einer nur schwachen circadianen Rhythmik.⁵ PTH hat eine sehr kurze Plasmahalbwertszeit von < 5 Minuten.⁹ Daher muss rekombinantes PTH in hohen Dosen verabreicht werden, was nach Injektion zunächst zu unnatürlich hohen PTH-Spiegeln führt, die bereits nach 12 Stunden aber wieder unter den physiologisch notwendigen Normbereich fallen.¹⁰

Eine neue Therapieoption ist Palopegteriparatid (Yorvipath^®), das seit November 2023 in der EU zugelassen ist. Der große Unterschied besteht darin, dass es eine eigenständige PTH-Ersatztherapie in der Erstlinie darstellt. Es nutzt die TransCon^®-Technologie zur langsamen und kontinuierlichen Freisetzung von unveränderten Wirkstoffen und führt so zu stabilen Serumspiegeln an aktivem PTH.¹¹ In klinischen Studien wurden nach 26 Wochen 98,4 % der PatientInnen unabhängig von aktivem Vitamin D und 93,4 % unabhängig von therapeutischem Calcium (Dosen > 600 mg pro Tag).¹² Nach 52 Wochen benötigten 95 % der PatientInnen keine Gabe von Calcium mehr und die Nierenfunktion verbesserte sich signifikant.¹³

Die derzeitige Therapie mit Calcium und aktivem Vitamin D ist oft unzureichend, beeinträchtigt die Lebensqualität und erhöht das Risiko für Spätfolgen. Palopegteriparatid (Yorvipath^®) bietet eine vielversprechende, ursächliche Therapieoption, die der endokrinen Physiologie gerecht wird und stabile PTH- und Calciumspiegel ermöglicht sowie das Risiko schwerer Komplikationen verringert. Eine Verschreibung dieser neuen Therapieoption kann daher sinnvoll sein.

Referenzen:

1. Bilezikian JP, Khan AA, Potts JT, et al. Hypoparathyroidism in the adult: epidemiology, diagnosis, pathophysiology, target-organ involvement, treatment, and challenges for future research. J Bone Miner Res. 2011;26(10):2317–37.

2. Khan AA, Bilezikian JP, Brandi ML, et al. Evaluation and management of hypoparathyroidism summary statement and guidelines from the second international workshop. J Bone Miner Res. 2022;37(12):2568–85.

3. Meola A, Vignali E, Matrone A, et al. Efficacy and safety of long-term management of patients with chronic post-surgical hypopa rathyroidism. J Endocrinol Invest. 2018;41(10):1221–6.

4. Mitchell DM, Regan S, Cooley MR, et al. Long-term follow-up of patients with hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(12):4507–14.

5. Markowitz ME, Arnaud S, Rosen JF, et al. Temporal interrelationships between the circadian rhythms of serum parathyroid hormone and calcium concentrations. Clin Endocrinol Metab. 1988;67(5):1068–73.

6. Rejnmark L, Ayodele O, Lax A, et al. The risk of chronic kidney disease development in adult patients with chronic hypoparathyroidism treated with rhPTH(1-84): A retrospective cohort study. Clin Endocrinol (Oxf). 2023;98(4):496–504.

7. Bjornsdottir S, Ing S, Mitchell DM, et al. Epidemiology and Financial Burden of Adult Chronic Hypoparathyroidism. J Bone Miner Res. 2022;37(12):2602–14.

8. Kontogeorgos G, Mamasoula Z, Krantz E, et al. Low health-related quality of life in hypoparathyroidism and need for PTH analog. Endocr Connect. 2022;11(1),e210379.

9. Bieglmayer C, Prager G, Niederle B, et al. Kinetic analyses of parathyroid hormone clearance as measured by three rapid immunoassays during parathyroidectomy. Clin Chem. 2002;48(10):1731–8.

10. Clarke BL, Kay Berg J, Fox J, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of subcutaneous recombinant parathyroid hormone (1-84) in patients with hypoparathyroidism: an open-label, single- dose, phase I study. Clin Ther. 2014;36(5):722–36.

11. Holten-Andersen L, Pihl S, Rasmussen CE, et al. Design and preclinical development of TransCon PTH, an investigational sustained-release PTH replacement therapy for hypoparathyroidism. J Bone Miner Res. 2019;34(11):2075–86.

12. Khan AA, Rubin MR, Schwarz P, et al. Efficacy and Safety of Parathyroid Hormone Replacement With TransCon PTH in Hypoparathyroidism: 26-Week Results From the Phase 3 PaTHway Trial. J Bone Miner Res. 2023;38(1):14–25.

13. Rejnmark L, Gosmanova EO, Khan AA, et al. Palopegteriparatide treatment improves renal function in adults with chronic hypoparathyroidism: 1-year results from the phase 3 PaTHway trial. Adv Ther. 2024;41(6):2500–18.

^{Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Jeder Verdachtsfall einer Nebenwirkung ist zu melden an Ascendis Pharma Endocrinology GmbH, Im Neuenheimer Feld 584, D-69120 Heidelberg, Deutschland, E-Mail: [email protected], Tel: 0800 0011166, oder an das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte.}

• ^{Yorvipath® 168 µg/0,56 mL/294 µg/0,98 mL/420 µg/1,4 mL Injektionslösung in Fertigpen. Wirkstoff: PTH (1‑34). Zusammensetzung: Yorvipath® besteht aus PTH (1-34), das über einer TransCon-Linker vorübergehend mit einem Methoxypolyethylenglykol (mPEG)-Träger konjugiert ist. Die auf PTH  (1-34) basierende Konzentration beträgt 0,3 mg/ml. Den Fertigpen gibt es in drei Stärken: blauer Injektor 168 µg/0,56 mL mit einer Dosis von 6, 9 oder 12 µg; orangefarbener Injektor 294 µg/0,98 mL mit einer Dosis von 15, 18 oder 21 µg und burgunderroter Injektor 420 µg/1,4 mL mit einer Dosis von 24, 27 oder 30 µg. Sonstige Bestandteile: Bernsteinsäure, Mannitol, Metakresol, Natriumhydroxid, Salzsäure (zur pH-Einstellung) und Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Yorvipath® ist eine Ersatztherapie für Parathormon (PTH) zur Behandlung von Erwachsenen mit chronischen Hypoparathyreoidismus. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Nicht anzuwenden bei Patienten mit Pseudohypoparathyreoidismus. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Kopfschmerzen, Parästhesie, Übelkeit, Reaktionen an der Injektionsstelle, Ermüdung; Häufig: Hyperkalzämie, Hypokalzämie, Schwindelgefühl, Synkope, Präsynkope, Palpitationen, posturales orthostatisches Tachykardiesyndrom, orthostatische Hypotonie, Schmerzen im Oropharynx, Diarrhoe, Obstipation, Erbrechen, abdominales Unbehagen, Bauchschmerz, Arthralgie, Myalgie, Muskelzuckungen, muskuloskelettale Schmerzen, Asthenie, Durst, Ausschlag, Lichtempfindlichkeitsreaktion; Gelegentlich: Bluthochdruck, Brustkorbschmerzen, Brustkorbbeschwerden, Nykturie; Weitere Nebenwirkungen: Polyurie, Verminderte Knochendichte. Warnhinweise: Weitere Informationen s. Fach- und Gebrauchsinformation. Abgabestatus: Pharmazeutischer Unternehmer: Ascendis Pharma Bone Diseases A/S, Tuborg Boulevard 12, DK-2900 Hellerup, Denmark. Repräsentant in Deutschland: Ascendis Pharma Endocrinology GmbH, Im Neuenheimer Feld 584 D-69120 Heidelberg. Weitere Informationen auf Anfrage erhältlich. Stand: April 2024}

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