Kardiovaskuläre Risikoreduktion durch LDL-C-Senkung: 10 Jahre PCSK9-Antikörper

Vor 10 Jahren, im Juli 2015, wurde Repatha^® (Evolocumab) als weltweit erster PCSK9 (Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9)-Antikörper in der Europäischen Union (EU) zugelassen. Dies stellte einen Meilenstein in der lipidsenkenden Therapie dar. Patient:innen, die ihre LDL-C (Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin)-Zielwerte durch Lebensstiländerungen und eine leitliniengerecht eskalierte Arzneimitteltherapie nicht erreichen, steht seither eine Therapie zur Verfügung, mit der das LDL-C effektiver gesenkt werden kann.^1,2

Anstoß für die Entwicklung von Evolocumab:
Zusammenhang von Mutationen im PCSK9-Gen und dem LDL-C-Spiegel

Die Entdeckung des Zusammenhangs zwischen Mutationen im PCSK9-Gen und der familiären Hypercholesterinämie sowie die Publikation dieser Daten im Jahr 2003 setzten vielfältige Forschungsarbeiten in Gang (Abb.).³ Studien zeigten unter anderem niedrige LDL-C-Plasmaspiegel bei PCSK9-defizienten Mäusen.⁴

Diese beiden Entdeckungen gaben das Startsignal für die Entwicklung des zielgerichteten Arzneimittels Evolocumab. Im Jahr 2010 erhielt schließlich der erste Mensch einen PCSK9-Antikörper im Rahmen einer Studie.⁵ Bereits vier Jahre später wurde Evolocumab in der EU auf Basis der Ergebnisse aus dem umfangreichen Studienprogramm PROFICIO zugelassen.^6-20

Abb.: Entwicklung der PCSK9-Antikörper – Von der Entdeckung des Zusammenhangs zwischen PCSK9-Mutationen und FH bis hin zur Zulassung von Evolocumab als weltweit erstem PCSK9-Antikörper. Mod. nach [5].
FH, familiäre Hypercholesterinämie; LDL-C, Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin; PCSK9, Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9

FOURIER-Daten: Auch für Risikogruppen praxisrelevant

Zu den wichtigsten Studien aus dem PROFICIO-Programm zählen die Phase-3-Studie FOURIER^#,21 und deren Verlängerungsstudie FOURIER-OLE^§,22 (Open-Label Extension). 27.564 Patient:innen mit atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (ASCVD), mindestens einem kardiovaskulären (CV) Ereignis und weiteren Risikofaktoren für weitere Ereignisse erhielten in FOURIER entweder eine optimierte Statintherapie, zum Teil mit Ezetimib, plus Evolocumab (140 mg alle zwei Wochen bzw. 420 mg monatlich) bzw. Statin, zum Teil mit Ezetimib, plus Placebo. In der OLE-Studie erhielten 6.635 der FOURIER-Patient:innen – eingeschlossen waren auch Studienteilnehmende aus dem ursprünglichen Placebo-Arm – Evolocumab. Die Nachbeobachtungszeit betrug bis zu 5,5 Jahre. Die kumulative Gesamtbeobachtungszeit lag bei bis zu 8,4 Jahren.

Zentrale Ergebnisse in Woche 48 waren eine statistisch signifikante Senkung des LDL-C um 59 % unter der Kombination mit Evolocumab, wobei 42 % der Patient:innen Werte ≤ 25 mg/dl (0,65 mmol/l; Placebo: 0,1 % der Patient:innen) erreichten. Es gab Hinweise darauf, dass die Patient:innen, die ursprünglich zu Evolocumab randomisiert wurden, ein geringeres Risiko für CV Todesfälle, Myokardinfarkte oder Schlaganfälle hatten.²¹

63,2 % der Patient:innen erreichten in Woche 12 der OLE-Studie einen LDL-C-Wert von < 40 mg/dl (1,0 mmol/l). In beiden Gruppen (Placebo/Evolocumab bzw. Evolocumab/Evolocumab) konnte eine anhaltend reduzierte LDL-C-Konzentration bis Woche 260 der OLE-Studie nachgewiesen werden.²² Insgesamt war das Verträglichkeitsprofil ausgewogen, und die Inzidenz unerwünschter Ereignisse lag auf dem Niveau des Placebo-Arms der FOURIER-Studie.^21,22

Unter den FOURIER-Studienteilnehmenden waren zudem Patient:innen mit Diabetes mellitus²³ oder einer chronischen Nierenerkrankung (CKD)²⁴. Auch in diesen Risikogruppen sowie in allen anderen Untergruppen mit besonders hohem Risiko konnte durch die Therapie mit Evolocumab eine signifikante kardiovaskuläre Risikoreduktion erreicht werden. Das Verträglichkeitsprofil ähnelte dem der Gesamtpopulation.^23,24

Frühe und intensive Therapieeskalation

Eine weitere wichtige Erkenntnis: Ein früherer Therapiebeginn und damit eine längere Behandlungsdauer mit Evolocumab war mit einem kontinuierlich ansteigenden kardiovaskulären Nutzen assoziiert.²²

Diese Daten zu Evolocumab sprechen für eine frühzeitige Therapieeskalation, insbesondere bei der kardiovaskulären Hoch-/Höchstrisikogruppe.²² Doch die Ergebnisse der DA VINCI-Studie und anderer aktueller Versorgungsstudien zeigten, dass selbst diese Patient:innen in Deutschland oft medizinisch unterversorgt sind. Lediglich 43 % der Studienteilnehmenden erreichten den empfohlenen LDL-C-Zielwert im Rahmen der Primär- und nur 16 % im Rahmen der Sekundärprävention.²⁵

DEU-145-0725-80004

* Zulassung 07/2015, Markteintritt in Deutschland 09/2015

# FOURIER = Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9-Inhibition in Subjects with Elevated Risk

§ Die OLE-Phase umfasste zwei offene Verlängerungsstudien der FOURIER-Studie, in der alle Patient:innen Evolocumab als Open-Label-Therapie erhielten. Es gab in dieser Phase keine begleitende Placebogruppe und es wurden zwei Gruppen miteinander verglichen, die Evolocumab unterschiedlich lange erhielten. Die kardiovaskulären Outcome-Analysen waren präspezifiziert, sie werden allerdings als explorativ betrachtet. Die p-Werte der Outcome-Analysen waren nominal und damit nicht für multiples statistisches Testen adjustiert.

1. Fachinformation Repatha^®, aktueller Stand
2. Mach F et al. Eur Heart J 2020; 41(1):111-188
3. Abifadel M et al. Nat Genet 2003; 34:154-156
4. Rashid S et al. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102(15):5374-5379
5. Seidah NG et al. Circ Res 2014; 114(6):1022-1036
6. Repatha: EPAR - Public assessment report. EMA/CHMP/222019/2015. Verfügbar unter: https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/repatha-epar-public-assessment-report_en.pdf. Letzter Zugriff: 13.06.2025
7. MENDEL-2 (NCT01763827). Verfügbar unter: ClinicalTrials.gov. Letzter Zugriff: 13.06.2025
8. LAPLACE-2 (NCT01763866). Verfügbar unter: ClinicalTrials.gov. Letzter Zugriff: 13.06.2025
9. TESLA (NCT01588496). Verfügbar unter: ClinicalTrials.gov. Letzter Zugriff: 13.06.2025
10. GAUSS-2 (NCT01763905). Verfügbar unter: ClinicalTrials.gov. Letzter Zugriff: 13.06.2025
11. EBBINGHAUS (NCT02207634). Verfügbar unter: ClinicalTrials.gov. Letzter Zugriff: 13.06.2025
12. VESALIUS-CV (NCT03872401). Verfügbar unter: ClinicalTrials.gov. Letzter Zugriff: 13.06.2025
13. HUYGENS (NCT03570697). Verfügbar unter: ClinicalTrials.gov. Letzter Zugriff: 13.06.2025
14. FOURIER (NCT01764633). Verfügbar unter: ClinicalTrials.gov. Letzter Zugriff: 13.06.2025
15. GLAGOV (NCT01813422). Verfügbar unter: ClinicalTrials.gov. Letzter Zugriff: 13.06.2025
16. OSLER (NCT01439880). Verfügbar unter: ClinicalTrials.gov. Letzter Zugriff: 13.06.2025
17. TAUSSIG (NCT01624142). Verfügbar unter: ClinicalTrials.gov. Letzter Zugriff: 13.06.2025
18. RUTHERFORD-2 (NCT01763918). Verfügbar unter: ClinicalTrials.gov. Letzter Zugriff: 13.06.2025
19. DESCARTES (NCT01516879). Verfügbar unter: ClinicalTrials.gov. Letzter Zugriff: 13.06.2025
20. HAUSER-RCT (NCT02392559). Verfügbar unter: ClinicalTrials.gov. Letzter Zugriff: 13.06.2025
21. Sabatine MS et al. N Engl J Med 2017; 376(18):1713-1722
22. O’Donoghue Ml et al. Circulation 2022 ;146(15):1109-1119; plus supplementary material
23. Sabatine MS et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5:941-950
24. Charytan DM et al. J Am Coll Cardiol 2019; 73:2961-2970
25. Gouni-Berthold I et al. Atherosclerosis Plus 2022; 50:10-16

Kurzinformation:

Repatha^® 140  mg Injektionslösung im Fertigpen. Wirkstoff: Evolocumab. Zusammensetzung: Arzneilich wirksamer Bestandteil: Jeder Fertigpen enthält 140  mg Evolocumab in 1  ml Lösung. Repatha^® ist ein humaner monoklonaler IgG2-Antikörper, der in Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters (CHO) mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt wird. Sonstige Bestandteile: Prolin, Essigsäure 99 %, Polysorbat 80, Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Hypercholesterinämie und gemischte Dyslipidämie: Repatha^® wird bei Erwachsenen mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht-familiär) oder gemischter Dyslipidämie und bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 Jahren und älter mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie zusätzlich zu diätetischer Therapie angewendet in Kombination mit einem Statin oder einem Statin mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten, die mit der maximal tolerierbaren Statin-Dosis die LDL-C-Ziele nicht erreichen, oder allein oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten mit Statin-Intoleranz oder für welche ein Statin kontraindiziert ist. Homozygote familiäre Hypercholesterinämie: Repatha^® wird bei Erwachsenen und bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 Jahren und älter mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien angewendet. Bekannte atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung: Repatha^® wird bei Erwachsenen mit bekannter atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (Myokardinfarkt, Schlaganfall oder periphere arterielle Verschlusskrankheit) zur Reduktion des kardiovaskulären Risikos durch Verringerung der LDL-C-Werte zusätzlich zur Korrektur anderer Risikofaktoren angewendet: in Kombination mit einer maximal tolerierbaren Statin-Dosis mit oder ohne andere lipidsenkende Therapien, oder allein oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten mit Statin-Intoleranz oder für welche ein Statin kontraindiziert ist. Zu Studienergebnissen bezüglich der Wirksamkeit auf LDL-C, kardiovaskuläre Ereignisse und die untersuchten Populationen siehe Fachinformation. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Nebenwirkungen: Häufig: Influenza, Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Überempfindlichkeit, Hautausschlag, Kopfschmerzen, Übelkeit, Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie, Reaktionen an der Injektionsstelle. Gelegentlich: Urtikaria, grippeähnliche Erkrankung. Selten: Angioödem. Weitere Angaben: s. Fach- und Gebrauchsinformation. Verschreibungspflichtig. Stand der Information: März 2023. Amgen Europe B.V., 4817 ZK Breda, Niederlande (örtlicher Vertreter Deutschland: Amgen GmbH, 80992 München).