Kardiovaskuläre Prävention:
In Deutschland besteht Verbesserungsbedarf

Im Vergleich mit anderen industrialisierten Ländern schneidet Deutschland trotz des gut ausgestatteten Gesundheitssystems bei der Lebenserwartung der Bürgerinnen und Bürger schlecht ab.¹ Eine Ursache ist die unzureichende kardiovaskuläre (CV) Prävention, die auch die Kontrolle der Lipidwerte umfasst.^1,2 Dies trägt mit dazu bei, dass Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems nach wie vor als häufigste Todesursache gelten.³ Das Zusammenspiel aus Prävention und zielwertorientierter Therapie sollte daher in Zukunft gestärkt werden, um zu einer Steuerung des Risikos beizutragen.² Führen Lebensstiländerungen und eine leitliniengerecht eskalierte Arzneimitteltherapie nicht dazu, dass Patient:innen ihre Zielwerte für LDL-Cholesterin (LDL-C) erreichen, steht mit dem PCSK9 (Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9)-Antikörper Repatha^® (Evolocumab)⁴ eine effektive Therapieoption zur Verfügung.²

LDL-Cholesterin: Unterbewerteter CV Risikofaktor
LDL-C gilt als führende Ursache für Atherosklerose sowie für CV Morbidität und Mortalität.⁵ Für eine intensive Lipidsenkung – etwa mit dem PCSK9-Antikörper Evolocumab – kämen zahlreiche Patient:innen infrage.² Doch Studiendaten belegten: Bereits auf Ebene der Diagnose besteht erheblicher Aufholbedarf. Bei der Mehrheit der behandlungsbedürftigen Patient:innen wurde der erhöhte LDL-C-Wert gar nicht erst gemessen. Und selbst Patient:innen mit diagnostizierten und therapierelevanten LDL-C-Werten erhalten zu selten eine angemessene Behandlung.^6-11

Besonders eindrücklich zeigt sich dies gegenüber Risikofaktoren wie Bluthochdruck und Diabetes mellitus (DM). Unter anderem zeigten Studiendaten, dass zwei Drittel (64 %) der Patient:innen mit erhöhtem LDL-C-Wert keine Therapie erhielten. Zum Vergleich: 12,3 % bzw. 34,6 % der Patient:innen waren trotz bekanntem Bluthochdruck bzw. DM nicht unter Therapie.^6‑10 Zudem zeigte die europäische Beobachtungsstudie DA VINCI, dass die Möglichkeit zur leitliniengemäßen² Therapieeskalation nur unzureichend ausgeschöpft wird. Lediglich bei 3 % der Patient:innen, die eine lipidsenkende Therapie erhielten, wurde ergänzend ein PCSK9-Antikörper wie Evolocumab eingesetzt.¹¹

PCSK9-Antikörper: Zufallsentdeckung ermöglichte therapeutische Revolution
Die Entdeckung und Publikation des Zusammenhangs zwischen erhöhten LDL-C-Leveln bei der Familiären Hypercholesterinämie (FH) und Variationen des PCSK9-Gens erfolgte 2003¹² und setzte einen therapeutischen Wandel in Gang. Schließlich erfolgte 2015 die EU-weite Zulassung des ersten PCSK9-Antikörpers Evolocumab, der im umfassenden Studienprogramm PROFICIO untersucht wurde.^13-29

Heraus stach die Beobachtung, dass Patient:innen durch Evolocumab trotz zuvor bestehender lipidsenkender Therapie eine weitere intensive LDL-C-Senkung erreichen konnten.^30,31

Evolocumab-Studie FOURIER: PCSK9-Antikörper frühzeitig einsetzen
Die Rationale für die frühzeitige, indikationsgemäße Therapieintensivierung mit PCSK9-Antikörpern lieferten die Phase 3-Studie FOURIER³² und ihre offene Verlängerungsstudie FOURIER-OLE^33,# zu Evolocumab.

27.564 Patient:innen mit atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (ASCVD), mindestens einem CV Ereignis und zusätzlichen Risikofaktoren für weitere Ereignisse erhielten in FOURIER eine optimierte Statintherapie, zum Teil mit Ezetimib, plus Evolocumab (140 mg alle zwei Wochen bzw. 420 mg monatlich) bzw. eine optimierte Statintherapie, zum Teil mit Ezetimib, plus Placebo.³² Insgesamt 6.635 dieser Patient:innen (sowohl aus dem Evolocumab- als auch aus dem Placebo-Arm) wechselten in die OLE-Studie und erhielten die Kombinationstherapie mit Evolocumab. Die Nachbeobachtungszeit betrug bis zu 5,5 Jahre. Die kumulative Gesamtbeobachtungszeit belief sich auf bis zu 8,4 Jahre.³³

Die Therapieumstellung auf Evolocumab führte auch bei Patient:innen aus dem ursprünglichen Placebo-Arm zu einer effektiven Senkung der LDL-C-Werte. In der präspezifizierten explorativen Analyse gab es jedoch Hinweise darauf, dass Patient:innen, die ursprünglich zu Evolocumab randomisiert wurden, ein geringeres Risiko für CV Todesfälle, Myokardinfarkte oder Schlaganfälle hatten als Patient:innen, die erst ab Beginn der OLE-Phase den PCSK9-Antikörper erhielten (Abb.).³³

Abb.: Vergleich der Behandlungsgruppen der FOURIER-OLE^#. Patient:innen, die über den gesamten Verlauf Standardtherapie plus Evolocumab erhielten vs. Patient:innen, die nach 2 Jahren Standardtherapie plus Placebo auf Standardtherapie plus Evolocumab geswitcht wurden. Eine effektive LDL-C-Senkung wird durch die Therapieumstellung erreicht (a), doch der Rückstand bei der Ereignisrate für MACE kann nicht mehr aufgeholt werden (b). Mod. nach [33].
MACE, major adverse cardiovascular event/schwerwiegendes kardiovaskuläres Ereignis

Verträglichkeit von Evolocumab: umfassend untersucht
Über bis zu 8 Jahre hinweg zeigte Evolocumab in der FOURIER-OLE-Studie eine anhaltende Verträglichkeit, und neue Sicherheitssignale im Vergleich zur FOURIER-Studie wurden nicht beobachtet.³³

Weitere Studien ergänzen das Verträglichkeitsprofil von Evolocumab aus der FOURIER-OLE-Studie. Es konnte zum Beispiel gezeigt werden, dass die intensive LDL-C-Senkung – entgegen anfänglicher Bedenken – keinen Einfluss auf die kognitive Funktion hatte.³⁴

Referenzen

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Die OLE-Phase umfasste zwei offene Verlängerungsstudien der FOURIER-Studie, in der alle Patient:innen Evolocumab als Open-Label-Therapie erhielten. Es gab in dieser Phase keine begleitende Placebogruppe und es wurden zwei Gruppen miteinander verglichen, die Evolocumab unterschiedlich lange erhielten. Die kardiovaskulären Outcome-Analysen waren präspezifiziert, sie werden allerdings als explorativ betrachtet. Die p-Werte der Outcome-Analysen waren nominal und damit nicht für multiples statistisches Testen adjustiert.

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