FABHALTA® - C3G zielgerichtet therapieren

Mit dem oralen Faktor-B-Inhibitor FABHALTA^® (Iptacopan)^b, der die Aktivierung der C3-Konvertasen des alternativen Signalwegs hemmt, steht seit März 2025 die erste zielgerichtete C3G-Therapie zur Verfügung.¹ Die Zulassung basiert auf den positiven Ergebnissen der Phase-III-Studie APPEAR-C3G, in welcher der Wirkstoff gegenüber Placebo zusätzlich zur Standardtherapie^c bei einem günstigen Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil die Proteinurie signifikant sowie anhaltend senkte^d, die eGFR stabilisierte^e und C3-Ablagerungen reduzierte^f.²

Abbildung 1: Studiendesign von APPEAR-C3G.^c,2

Seltene Nierenkrankheit jetzt endlich gezielt therapiebar

C3G ist eine seltene, chronisch-progrediente Nierenkrankheit,^3,4 die meist junge Erwachsene betrifft.^5,6 Sie ist eine Form der MPGN, die durch eine Überaktivierung des alternativen Signalwegs im Komplementsystem verursacht wird.^3,6,7

Bei gesunden Menschen läuft der alternative Signalweg dauerhaft auf niedrigem Niveau, um bei Infektionen rasch eine Immunantwort auszulösen. Ein entscheidender Regulator dieser Aktivität ist Faktor B. Dieser wird für die Bildung beider C3-Konvertasen und der C5-Konvertase des alternativen Signalwegs benötigt und verstärkt über die Amplifikationsschleife die Aktivität des Komplementsystems.^8,9

Die bei C3G beobachtete Überaktivierung führt zu Ablagerungen von C3 und C3-Fragmenten in den Glomeruli und folglich zu glomerulärer Entzündung und irreversiblen Nierenschäden.^3,6,7Unter der bisherigen leitliniengerechten Therapie, erleiden rund 50 % der Patient*innen innerhalb von 10 Jahren nach Diagnosestellung ein Nierenversagen – mit enormen körperlichen, emotionalen und sozialen Folgen. Daher bestand ein erheblicher ungedeckter medizinischer Bedarf.^7,10,g

FABHALTA^® bindet spezifisch Faktor B, blockiert dadurch gezielt die Überaktivierung des proximalen Komplementsystems im alternativen Signalweg und kann C3G-Grundursache adressieren und die Ablagerung von C3-Fragmenten reduzieren. ^1,3,a

Erfahren Sie hier mehr über den Wirkmechanismus von FABHALTA^®

APPEAR‑C3G: Proteinurie-Reduktion und eGFR-Stabilisierung

Der Faktor-B-Inhibitor ermöglichte in APPEAR-C3G bereits nach sechs Monaten eine signifikante und über zwölf Monate anhaltende Reduktion der Proteinurie.^c Eine Verringerung im ersten Morgenurin war bereits 14 Tage nach Randomisierung erkennbar.²

Abbildung 2: Mittlere Veränderung der UPCR (24 h) vs. Baseline nach 12 Monaten in APPEAR-C3G.^c,2

Unter FABHALTA^® zeigte sich auch eine numerische Verbesserung der Nierenfunktion.^e Zur Beurteilung des Funktionsverlustes wurde ergänzend der eGFR-Slope als explorativer Endpunkt analysiert. Während sich vor Therapiestart eine rapide Verschlechterung zeigte, konnte der eGFR-Slope unter der FABHALTA^®-Therapie von bis zu zwölf Monaten stabilisiert werden. Die Differenz der eGFR-Slopes vor und nach FABHALTA^®-Therapie – und somit deren Einfluss auf den Verlauf des Nierenfunktionsverlustes – war signifikant.^h,2

FABHALTA^® verringerte die glomerulären C3-Ablagerungen nach 6 Monaten
(explorativer Endpunkt).^f,2

Komplementsystem-Biomarker-Level bestätigen zielgerichtete Wirkung von FABHALTA^®c,2

Anstieg der Serum-C3-Werte:
Hinweis auf positive Regulation der krankhaften Überaktivierung des alternativen Signalweges.^12,13

Senkung terminaler Komplementmarker (sC5b-9) in Urin und Serum:
Wirksame Hemmung des alternativen Signalweges^14-16

FABHALTA^® wies ein insgesamt günstiges Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil auf. UE waren meist leicht bis moderat.² Am häufigsten traten mit 12,9 % im Verlauf der während der COVID-19-Pandemie durchgeführten Studie Infektionen der oberen Atemwege auf.^i,1 Unter FABHALTA^® kam es zu keinem Todesfall oder therapiebedingten Studienabbruch.²

Frühzeitige Verdachtsabklärung und interdisziplinäre Zusammenarbeit

Die Diagnostik der C3G ist herausfordernd, da Symptome häufig unspezifisch sind und das Krankheitsbild individuell stark variiert.^7,18 Ärzt*innen sollten z. B. bei unspezifischen Ödemen, Bluthochdruck, erhöhter Infektanfälligkeit und Fatigue aufmerksam werden.^19-24

Gerade bei jüngeren Patient*innen ist eine frühzeitige Diagnose und Intervention entscheidend, um die C3G-Progression zu verlangsamen und die Nierenfunktion sowiedie Gewebestruktur möglichst zu erhalten. Wegen der Ähnlichkeit zu anderen

Nierenkrankheiten erfordert die sichere Diagnose eine Nierenbiopsie mit histopathologischer und immunhistochemischer Analyse.¹⁷

Bei Verdacht sollte frühzeitig an ein spezialisiertes Zentrum überwiesen werden. Eine regelmäßig aktualisierte Übersicht entsprechender Einrichtungen kann die Auswahl unterstützen:

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a Die Grundursache der C3G ist eine Überaktivierung des alternativen Signalwegs. FABHALTA^® ist ein oraler, proximaler Komplementinhibitor. FABHALTA^® hemmt selektiv Faktor B und verhindert so die Aktivierung und Amplifikation des alternativen Komplementwegs.^1,3 b FABHALTA^® wird angewendet zur Behandlung erwachsener Patient*innen mit C3G in Kombination mit einem RAS-Inhibitor oder bei Patient*innen, die intolerant gegen RAS-Inhibitoren sind oder bei denen ein RAS-Inhibitor kontraindiziert ist.¹ c Die Patient*innen erhielten eine stabile, maximal verträgliche Dosis eines RAS-Inhibitors. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert danach, ob die Patient*innen gleichzeitig eine immunsuppressive Therapie (d. h. Kortikosteroid und/oder MMF) erhielten oder nicht. Alle diese Therapien (d. h. RAS-Inhibitoren, Kortikosteroide und MMF) mussten 90 Tage vor der Randomisierung und während der gesamten Studie in stabiler Dosierung verabreicht werden.² d Signifikante Reduktion der 24‑Stunden-UPCR vs. Placebo um 35,1 % (95‑%-KI: 13,8–51,1; p = 0,0014). Der Behandlungseffekt blieb unter Weiterbehandlung mit FABHALTA^® bis zum Studienende nach 12 Monaten erhalten.² e Die 6-monatige Behandlung mit FABHALTA^® führte zu einer numerischen Verbesserung der eGFR um 2,2 ml/min/1,73 m² (95 %-KI: −2,7; 7,1, 1-seitiger p = 0,3241) gegenüber Baseline im Vergleich zu Placebo (1,3 und −0,9 ml/min/1,73 m² für FABHALTA^® bzw. Placebo). Die eGFR blieb während der 12-monatigen Studiendauer in der FABHALTA^® Behandlungsgruppe stabil (+ 0,4 ml/min/1,73 m² gegenüber Baseline).² f Beobachtete Signifikanz, präspezifizierter explorativer Endpunkt. Zur Bestätigung und klinischer Einordnung bedarf es weiterer Daten. Die glomeruläre C3‑Ablagerung wurde durch den C3‑Ablagerungs-Score (C3 deposit score) gemessen. Die Intensität der C3‑Ablagerungen wurde auf einer Skala von 0 bis 3 für die mesangialen und kapillaren Ablagerungen (beide getrennt bewertet) eingestuft. Der Wert für jede Stelle wurde mit dem Faktor 1 für die segmentale (< 50 %) und dem Faktor 2 für die globale (> 50 %) Ausprägung multipliziert, sodass sich eine Gesamtskala von 0–12 ergab.¹¹ g Bei 75 % der Patient*innen mit verfügbaren Daten waren Immunsuppressiva (inkl. C5-Inhibitoren) die First-Line-Therapie. h Es wurden protokollgemäß erfasste historische eGFR-Daten aller Patient*innen bewertet. Dies ermöglichte einen Vergleich des eGFR-Slope vor (-7,57 ml/min/1,73 m²/Jahr; 95 %-KI: -10,57–4,56) und nach (+1,4 ml/min/1,73 m²/Jahr; 95 %-KI: -2,18–5,06) Therapie mit Iptacopan von bis zu zwölf Monaten. Dies entspricht einer Verbesserung des eGFR-Slope um +9,01 ml/min/1,73 m²/Jahr (95 %-KI: 5,43–12,60, p < 0,0001).² i Bei der am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkung bei C3G-Patient*innen unter FABHALTA^® handelte es sich um eine Pneumokokkeninfektion (1,0 %). Die Patient*innen erhielten eine stabile, maximal verträgliche Dosis eines RAS-Inhibitors. Zusätzlich erhielten > 42 % eine stabile Dosierung von MMF und/oder Kortikosteroiden. Die Studie begann im Jahr 2021 während der COVID‑19-Pandemie.¹⁷

C3/5 Komplementfaktor 3/5. C3G Komplement-3-Glomerulopathie. MMF Mycophenolat-Mofetil. MPGN membranoproliferative Glomerulonephritis. eGFR Abgeschätzte glomeruläre Filtrationsrate (estimated GFR). RAS Renin-Angiotensin-System. UE Unerwünschtes Ereignis. UPCR Protein-Kreatinin-Quotient im Urin (Urine Protein to Creatinine Ratio).

1. Fachinformation FABHALTA^® [https://www.fachinfo.de/pdf/024357]. 2. Kavanagh D, Bomback AS, et al. Lancet. 2025:S0140-6736(25)01148-1. doi: 10.1016/S0140-6736(25)01148-1. Online ahead of print. 3. Bomback AS, et al. Kidney Int Rep. 2022;7(10):2150-2159. 4. Schmidt T, et al. Front Immunol. 2022;13:826513. 5. Martin B, Smith RJH. C3 Glomerulopathy. In: Adam MP, et al. GeneReviews^®. University of Washington, Seattle; 2007. Letztes Update: 05.04.2018. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1425/ (zuletzt aufgerufen am 13.10.2025). 6. Heiderscheit AK, et al. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2022;190:344-357. 7. Smith RJH, et al. Nat Rev Nephrol. 2019;15:129-143. 8. Schubart A, et al. PNAS. 2019;116(16):7926-7931. 9. Merle NS, et al. Front Immunol. 2015;6:262. 10. Chauvet S, et al. Kidney Int. 2022;102(4):904-916. 11. Novartis Research and Development. Histopathology Assessment Committee Charter, 2022. 12. Servais A, et al. Kidney Int. 2012;82(4):454-464. 13. Heidenreich K, et al. Front Nephrol. 2024;4:1460146. 14. Kesarwani V, et al. Front Immunol. 2024;15:1357869. 15. Nangaku M, Pippin J, Couser WG. J Am SocNephrol. 1999;10(11):2323-31. 16. Teisseyre M, et al. Kidney Int Rep. 2022;8(1):103-114. 17. National Library of Medicine. Study of Efficacy and Safety of Iptacopan in Patients With C3 Glomerulopathy. clinicaltrials.gov/study/NCT04817618 (zuletzt aufgerufen am 13.10.2025). 18. Wong EKS, Kavanagh D. Semin Immunopathol. 2018;40:49-64. 19. Tyagi N, et al. Value in Health. 2019;22(3):919. 20. Goodship TH, et al. Kidney Int. 2017;91(3):539-551. 21. KDIGO Glomerular Diseases Work Group. Kidney Int. 2021;100(4):1-276. 22. Niepolski L, et al. Biomedicines. 2023;11(4):1101. 23. Hohenstein B et al. Nephrologe 2015;10:327–340. 24. DGfN & DGKL. Interdisziplinäre S2k-Leitlinie - Rationelle Labordiagnostik zur Abklärung Akuter Nierenschädigungen und Progredienter Nierenerkrankungen – Langfassung. 1. Auflage. 2021.

FABHALTA^® Pflichtangaben

IMPRESSUM

Novartis Pharma GmbH
Sophie-Germain-Straße 10
90443 Nürnberg

Geschäftsführung Manfred Heinzer, Romain Lege, Nicole Struck

Vorsitzender des Aufsichtsrates Patrick Boeuf

Handelsregister Amtsgericht Nürnberg, HRB 19595

[FA-11534818]