FABHALTA® - C3G zielgerichtet therapieren

C3‑Glomerulopathie (C3G) ist eine seltene, chronisch-progrediente Nierenkrankheit,^1,2 die meist im jungen Erwachsenenalter diagnostiziert wird.^3,4 Unter der bisherigen Behandlungspraxis führt C3G bei rund 50 % der Patient*innen innerhalb von 10 Jahren nach Diagnosestellung zum Nierenversagen.^5,6,b

Grundursache adressieren: Überaktiver alternativer Komplementweg

C3G ist eine membranoproliferative Glomerulonephritis (MPGN), bei der eine krankhafte Überaktivierung des alternativen Signalwegs im Komplementsystem zu entzündlichen Ablagerungen von C3 und C3‑Fragmenten in den Glomeruli und zu irreversiblen Nierenschäden führt.^1,4,6

Ein wesentlicher Regulator der Aktivität ist Faktor B, der für die Bildung der C3‑Konvertasen im alternativen Komplementweg erforderlich ist.⁷ Hier setzt der kürzlich zugelassene proximale Komplementinhibitor FABHALTA^® (Iptacopan)^# an:

FABHALTA^® bindet spezifisch Faktor B, blockiert dadurch die Überaktivierung des alternativen Signalweges und kann somit die Grundursache der C3G adressieren.^1,8,a

Faktor B: Kleines Protein mit Schlüsselfunktion

Bei gesunden Menschen ist der alternative Signalweg konstitutiv auf niedrigem Level aktiv, um bei Infektionen eine schnelle Immunantwort einzuleiten.⁹ Faktor B ist hierbei an der Bildung beider C3‑Konvertasen des alternativen Komplementwegs beteiligt und potenziert in der Amplifikationsschleife die Aktivität des Komplementsystems.^7,9

Mit FABHALTA^®, einem oralen Inhibitor des Faktor B, steht seit dem 31. März 2025 die erste zielgerichtete Therapie der C3G zur Verfügung.^# Ziel ist es, die Krankheitsprogression günstig zu beeinflussen und die Nieren der Patient*innen vor einer fortschreitenden Schädigung zu schützen.^8,10,c,d

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Wirkmechanismus von FABHALTA^®

In der klinischen Phase‑3‑Studie APPEAR‑C3G zeigten FABHALTA^®‑Behandelte nach 6 Monaten durchschnittlich:⁸

Besserung der Proteinurie (primärer Endpunkt)^8,e,f
Rückgang der C3‑Ablagerungen in den Glomeruli (präspezifizierter explorativer Endpunkt)^8,f,g
Gutes Sicherheitsprofil bei guter Verträglichkeit: Unter FABHALTA^® wurden keine therapiebezogenen Abbrüche beobachtet. Die meisten therapiebedingten unerwünschten Ereignisse waren leicht bis moderat (häufigste Nebenwirkung: Infektion der oberen Atemwege, 12,9 %).^8,h

C3G‑Verdacht frühzeitig nachgehen und Expert*innen einbeziehen

In der Praxis kann es herausfordernd sein, C3G rechtzeitig zu diagnostizieren.⁶ Die Symptome sind unspezifisch und der Verlauf der Krankheit variiert stark: Er kann von anfangs unauffälliger Proteinurie und Hämaturie bis hin zu akuten Verläufen mit Nierenfunktionsverlust reichen.^6,13 Ärzt*innen sollten besonders aufmerksam werden bei unspezifischen Ödemen, Bluthochdruck, erhöhter Anfälligkeit für Infektionen und Fatigue.

Übersicht: Wesentliche Symptome & Diagnoseschritte der C3G^14‑19

Mögliche klinische Anzeichen:
- Hypertonie (besonders im jungen Alter ohne Komorbidität)
- schäumender Urin
- dunkler Urin
- Ödeme
- erhöhte Infektanfälligkeit
- Fatigue

Testungen:
- Proteinurie
- Hämaturie
- Albumin- bzw. Protein-Kreatinin-Quotient in Urintestung des Mittelstrahlurins
- möglicher niedriger C3‑Spiegel im Serum
- Verringerung der GFR. Meist wird hierfür die eGFR über die CKD-EPI-Formel 2021, mit eGFR_CR als Marker und den Variablen Alter und Geschlecht, ermittelt.

Bei Hinweisen auf Nierenschädigung bzw. Nierenfunktionsstörung:
- Nierenbiopsie
- Analyse und Differenzialdiagnose durch erfahrene Nephropathologie

Weiterführende Diagnostik:
- Komplementanalytik und Antikörperdiagnostik (positiver Autoantikörpernachweis bei ca. 50‑80 % der C3G‑Patient*innen)
- Genetische Diagnostik (Mutationen in Genen der Komplementkomponenten bei ca. 20‑25 % der C3G‑Patient*innen nachweisbar)

Eine frühzeitige Diagnose und Intervention sind für die meist jungen Patient*innen essenziell, um die C3G‑Progression zu verlangsamen sowie die Nierenfunktion und das Gewebe weitgehend erhalten zu können. Wegen der Ähnlichkeit zu anderen Nierenkrankheiten erfordert die sichere Diagnose eine Nierenbiopsie mit histopathologischer Analyse.¹⁷

Besteht der Verdacht auf eine glomeruläre Nierenkrankheit, ist die Überweisung an ein spezialisiertes Zentrum empfehlenswert, welches über Erfahrung mit seltenen und komplexen Krankheiten verfügt.

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# FABHALTA^® wird angewendet zur Behandlung erwachsener Patienten mit Komplement-3-Glomerulopathie (C3G) in Kombination mit einem Renin-Angiotensin-System (RAS)-Inhibitor oder bei Patienten, die intolerant gegen RAS-Inhibitoren sind oder bei denen ein RAS-Inhibitor kontraindiziert ist.

a Die Grundursache der C3G ist eine Überaktivierung des alternativen Signalwegs. FABHALTA^® ist ein oraler, proximaler Komplementinhibitor. FABHALTA^® hemmt selektiv Faktor B und verhindert so die Aktivierung und Amplifikation des alternativen Komplementwegs.^1,8 b Bei 75 % der Patient*innen mit verfügbaren Daten waren Immunsuppressiva (inkl. C5‑Inhibitoren) die First-Line-Therapie. c Schutz durch Stabilisierung der Nierenfunktion anhand der Reduktion der Proteinurie, Reduktion der C3‑Ablagerungen^d und der Stabilisierung der eGFR^d im Rahmen der Zulassungsstudie APPEAR‑C3G. d Präspezifizierte explorative Endpunkte. Zur Bestätigung und klinischer Einordnung bedarf es weiterer Daten. e Signifikante Reduktion der 24-Stunden-UPCR vs. Placebo um 35,1 % (95 %-KI: 13,8–51,1; p = 0,0014). f Die Patient*innen erhielten eine stabile, maximal verträgliche Dosis eines RAS-Inhibitors. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert danach, ob die Patient*innen gleichzeitig eine immunsuppressive Therapie (d. h. Kortikosteroid und/oder MMF) erhielten oder nicht. Alle diese Therapien (d. h. RAS-Inhibitoren, Kortikosteroide und MMF) mussten 90 Tage vor der Randomisierung und während der gesamten Studie in stabiler Dosierung verabreicht werden. g Beobachtete Signifikanz, präspezifizierter explorativer Endpunkt. Zur Bestätigung und klinischer Einordnung bedarf es weiterer Daten. Die glomeruläre C3‑Ablagerung wurde durch den C3‑Ablagerungs-Score (C3 deposit score) gemessen. Die Intensität der C3‑Ablagerungen wurde auf einer Skala von 0 bis 3 für die mesangialen und kapillaren Ablagerungen (beide getrennt bewertet) eingestuft. Der Wert für jede Stelle wurde mit dem Faktor 1 für die segmentale (< 50 %) und dem Faktor 2 für die globale (> 50 %) Ausprägung multipliziert, sodass sich eine Gesamtskala von 0–12 ergab.¹¹ h Bei der am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkung bei C3G‑Patient*innen unter FABHALTA^® handelte es sich um Pneumokokkeninfektion (1,0 %). Die Patient*innen erhielten eine stabile, maximal verträgliche Dosis eines RAS-Inhibitors. Zusätzlich erhielten > 42 % eine stabile Dosierung von MMF und/oder Kortikosteroiden. Die Studie begann im Jahr 2021 während der COVID 19-Pandemie.¹²

C3G Komplement-3-Glomerulopathie. MPGN membranoproliferative Glomerulonephritis. GFR Glomeruläre Filtrationsrate. eGFR Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (estimated GFR). CKD-EPI Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (Formel zur eGFR-Berechnung). eGFR_CR eGFR auf Basis von Serumkreatinin.

1. Bomback AS, et al. Kidney Int Rep. 2022;7(10):2150-2159. 2. Schmidt T, et al. Front Immunol. 2022;13:826513. 3. Martin B, Smith RJH. C3 Glomerulopathy. In: Adam MP, et al. GeneReviews®. University of Washington, Seattle; 2007. Letztes Update: 05.04.2018. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1425/ (zuletzt aufgerufen am 06.03.2025). 4. Heiderscheit AK, et al. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2022;190:344-357. 5. Chauvet S, et al. Kidney Int. 2022;102(4):904-916. 6. Smith RJH, et al. Nat Rev Nephrol. 2019;15:129-143. 7. Schubart A, et al. PNAS. 2019;116(16):7926-7931. 8. Fachinformation FABHALTA^® [https://www.fachinfo.de/pdf/024357]. 9. Merle NS, et al. Front Immunol. 2015;6:262. 10. Data on file, FABHALTA^®, C3G FIR. 11. Novartis Research and Development. Histopathology Assessment Committee Charter, 2022. 12. National Library of Medicine. Study of Efficacy and Safety of Iptacopan in Patients With C3 Glomerulopathy. clinicaltrials.gov/study/NCT04817618 (zuletzt aufgerufen am 06.03.2025). 13. Wong EKS, Kavanagh D. Semin Immunopathol. 2018;40:49-64. 14. Tyagi N, et al. Value in Health. 2019;22(3):919. 15. Goodship TH, et al. Kidney Int. 2017;91(3):539-551. 16. KDIGO Glomerular Diseases Work Group. Kidney Int. 2021;100(4):1-276. 17. Niepolski L, et al. Biomedicines. 2023;11(4):1101. 18. Hohenstein B et al. Nephrologe 2015;10:327–340. 19. DGfN & DGKL. Interdisziplinäre S2k-Leitlinie - Rationelle Labordiagnostik zur Abklärung Akuter Nierenschädigungen und Progredienter Nierenerkrankungen – Langfassung. 1. Auflage. 2021.

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