FABHALTA® - C3G zielgerichtet therapieren

C3G ist eine seltene, chronisch-progrediente Nierenkrankheit,^1,2 die meist junge Erwachsene betrifft.^3,4 Sie ist eine Form der MPGN, die durch eine Überaktivierung des alternativen Signalwegs im Komplementsystem verursacht wird. Dies führt zu Ablagerungen von C3 und C3‑Fragmenten in den Glomeruli und nachfolgend zu glomerulärer Entzündung und irreversiblen Nierenschäden.^1,4,5 Ein entscheidender Regulator dieser Aktivität ist Faktor B, der für die Bildung der C3‑Konvertasen im alternativen Komplementweg notwendig ist.⁶ Unter der bisherigen leitliniengerechten Therapie, die vor allem auf Symptomkontrolle und Nierenschutz abzielt, erleiden rund 50 % der Patient*innen innerhalb von 10 Jahren nach Diagnosestellung ein Nierenversagen – mit enormen körperlichen, emotionalen und sozialen Folgen. Angesichts dieser Auswirkungen bestand daher ein erheblicher ungedeckter medizinischer Bedarf.^5,7,b

Ursachenbasierte Therapieoption bei C3G

Mit FABHALTA^® (Iptacopan)^#, einem oralen Faktor‑B-Inhibitor, der die Bildung der C3‑Konvertasen des alternativen Signalwegs hemmt, steht nun die erste zielgerichtete Therapie für C3G zur Verfügung. Iptacopan adressiert gezielt die Überaktivität des proximalen Komplementsystems und die Ablagerung von C3‑Fragmenten.^1,8

Das Ziel der Therapie ist es, die Krankheitsprogression günstig zu beeinflussen und die Nieren der Patient*innen vor einer fortschreitenden Schädigung zu schützen, um damit die lebenseinschneidenden Ersatztherapien Dialyse/Transplantation hinauszuzögern.^1,8

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Wirkmechanismus von FABHALTA^®

Faktor B: Kleines Protein, große Wirkung

Bei gesunden Menschen läuft der alternative Signalweg dauerhaft auf niedrigem Niveau, um bei Infektionen rasch eine Immunantwort auszulösen. Faktor B wirkt dabei an der Bildung beider C3‑Konvertasen des alternativen Komplementwegs mit und verstärkt über die Amplifikationsschleife die Aktivität des Komplementsystems.^6,9 FABHALTA^® bindet spezifisch Faktor B, blockiert dadurch die Überaktivierung des alternativen Signalweges und kann somit die Grundursache der C3G adressieren.^1,8,a

APPEAR‑C3G: Reduktion der Proteinurie und Verbesserung der eGFR

Die Zulassung stützte sich auch auf Daten der klinischen Phase‑3-Studie APPEAR‑C3G, welche die Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit von FABHALTA^® im Vergleich zu Placebo zusätzlich zur Standardtherapie bei C3G‑Betroffenen untersucht.⁸

Primärer Studienendpunkt war die Veränderung der Proteinurie als prozentuale Reduktion des 24h‑UPCR nach 6 Monaten vs. Baseline.^8,c,d Wichtige sekundäre Endpunkte umfassten die numerische Verbesserung der eGFR^e sowie die Sicherheitsanalyse.⁸ Neben klinischer Verbesserung und Organfunktion zeigte sich nach 6 Monaten Behandlung auch ein positiver Effekt auf die Krankheitsursache: FABHALTA^® verringerte die glomerulären C3‑Ablagerungen (präspezifizierter explorativer Endpunkt).^8,d,f FABHALTA^® wies ein insgesamt günstiges Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil auf. Therapiebedingte Studienabbrüche traten nicht auf. Die meisten UE wurden als leicht bis moderat eingestuft; am häufigsten wurden Infektionen der oberen Atemwege berichtet (12,9 %).^8,g

Frühzeitige Abklärung bei C3G‑Verdacht und interdisziplinäre Zusammenarbeit empfohlen

Die Diagnostik der C3G ist in der klinischen Praxis herausfordernd, da die Symptome häufig unspezifisch sind und das Krankheitsbild individuell stark variiert – von milder Proteinurie und Hämaturie bis hin zu rasch progredientem Nierenfunktionsverlust.^5,12 Ärzt*innen sollten bei Symptomen wie unspezifischen Ödemen, Bluthochdruck, erhöhter Infektanfälligkeit und Fatigue aufmerksam werden.^13–18

Gerade bei jüngeren Patient*innen ist eine frühzeitige Diagnose und Intervention entscheidend, um die C3G‑Progression zu verlangsamen und die Nierenfunktion sowie die Gewebestruktur möglichst zu erhalten. Wegen der Ähnlichkeit zu anderen Nierenkrankheiten erfordert die sichere Diagnose eine Nierenbiopsie mit histopathologischer und immunhistochemischer Analyse.¹⁶

Bei Verdacht sollte frühzeitig an ein spezialisiertes Zentrum überwiesen werden. Eine regelmäßig aktualisierte Übersicht entsprechender Einrichtungen kann die Auswahl unterstützen:

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# FABHALTA^® wird angewendet zur Behandlung erwachsener Patient*innen mit C3G in Kombination mit einem RAS-Inhibitor oder bei Patient*innen, die intolerant gegen RAS-Inhibitoren sind oder bei denen ein RAS-Inhibitor kontraindiziert ist.

a Die Grundursache der C3G ist eine Überaktivierung des alternativen Signalwegs. FABHALTA^® ist ein oraler, proximaler Komplementinhibitor. FABHALTA^® hemmt selektiv Faktor B und verhindert so die Aktivierung und Amplifikation des alternativen Komplementwegs.^1,8 b Bei 75 % der Patient*innen mit verfügbaren Daten waren Immunsuppressiva (inkl. C5‑Inhibitoren) die First-Line-Therapie. c Signifikante Reduktion der 24-Stunden-UPCR vs. Placebo um 35,1 % (95 %‑KI: 13,8–51,1; p = 0,0014). Der Behandlungseffekt blieb unter Weiterbehandlung mit FABHALTA^® bis zum Studienende nach 12 Monaten erhalten. d Die Patient*innen erhielten eine stabile, maximal verträgliche Dosis eines RAS-Inhibitors. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert danach, ob die Patient*innen gleichzeitig eine immunsuppressive Therapie (d. h. Kortikosteroid und/oder MMF) erhielten oder nicht. Alle diese Therapien (d. h. RAS-Inhibitoren, Kortikosteroide und MMF) mussten 90 Tage vor der Randomisierung und während der gesamten Studie in stabiler Dosierung verabreicht werden. e Die 6‑monatige Behandlung mit FABHALTA^® führte zu einer numerischen Verbesserung der eGFR um 2,2 ml/min/1,73 m² (95 %‑KI: −2,7; 7,1, 1-seitiger p = 0,3241) gegenüber Baseline im Vergleich zu Placebo (1,3 und −0,9 ml/min/1,73 m² für FABHALTA^® bzw. Placebo). Die eGFR blieb während der 12‑monatigen Studiendauer in der FABHALTA^® Behandlungsgruppe stabil (+ 0,4 ml/min/1,73 m² gegenüber Baseline).⁸ f Beobachtete Signifikanz, präspezifizierter explorativer Endpunkt. Zur Bestätigung und klinischer Einordnung bedarf es weiterer Daten. Die glomeruläre C3‑Ablagerung wurde durch den C3‑Ablagerungs-Score (C3 deposit score) gemessen. Die Intensität der C3‑Ablagerungen wurde auf einer Skala von 0 bis 3 für die mesangialen und kapillaren Ablagerungen (beide getrennt bewertet) eingestuft. Der Wert für jede Stelle wurde mit dem Faktor 1 für die segmentale (< 50 %) und dem Faktor 2 für die globale (> 50 %) Ausprägung multipliziert, sodass sich eine Gesamtskala von 0–12 ergab.¹⁰ g Bei der am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkung bei C3G‑Patient*innen unter FABHALTA^® handelte es sich um eine Pneumokokkeninfektion (1,0 %). Die Patient*innen erhielten eine stabile, maximal verträgliche Dosis eines RAS-Inhibitors. Zusätzlich erhielten > 42 % eine stabile Dosierung von MMF und/oder Kortikosteroiden. Die Studie begann im Jahr 2021 während der COVID 19-Pandemie.¹¹

C3/5 Komplementfaktor 3/5. C3G Komplement‑3-Glomerulopathie. MMF Mycophenolat-Mofetil. MPGN membranoproliferative Glomerulonephritis. eGFR Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (estimated GFR). RAS Renin-Angiotensin-System. UE Unerwünschte Ereignisse. UPCR Protein-Kreatinin-Quotient im Urin (Urine Protein to Creatinine Ratio).

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IMPRESSUM

Novartis Pharma GmbH
Sophie-Germain-Straße 10
90443 Nürnberg

Geschäftsführung Heinrich Moisa, Romain Lege, Nicole Struck

Vorsitzender des Aufsichtsrates Patrick Boeuf

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[FA-11490413]