Vier Carfilzomib-Regime für individuelle Therapiekonzepte

Seit seiner Zulassung vor mehr als zehn Jahren hat sich Kyprolis^® (Carfilzomib)³ als fester Bestandteil der Therapielandschaft beim rezidivierten/refraktären Multiplen Myelom (RRMM) etabliert. Durch vier zugelassene Kombinationsregime^# ermöglicht der Proteasominhibitor (PI) eine patient:innenzentrierte und bedarfsorientierte Behandlung, die unter anderem auch bei Lenalidomid-Refraktärität erwogen werden kann.^1,8

Stark und bewährt: Klinische Outcomes in der Routineversorgung
Carfilzomib-haltige Regime sind fest in nationalen und internationalen Leitlinien^1,8 verankert. Dass sie auch in der Routineversorgung bewährte Therapieoptionen sind, zeigten umfassende Real-World-Daten, darunter eine prospektive Beobachtungsstudie aus elf Ländern (N = 701;
ClinicalTrials.gov identifier: NCT03091127). Eine Subgruppenanalyse wertete Daten von Patient:innen aus, die Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason (KRd27) erhalten hatten (n = 383). 33 dieser Patient:innen waren refraktär gegenüber einem Anti-CD38-Antikörper (Anti-CD38-AK). Für 27 von ihnen lagen auswertbare Wirksamkeitsdaten vor, die eine Gesamtansprechrate (ORR) von 66,7 % zeigten. Weiterhin stellten die Studienautor:innen den klinischen Nutzen der frühzeitigen Anwendung heraus: Bezüglich der ORR und auch beim Komplettansprechen (CR) war die Anwendung in der Zweit- oder Drittlinie (2L/3L) mit einem besseren klinischen Outcome gegenüber späteren Linien (4L+) verbunden.⁹

Klinische Vorteile durch gezielte Wirkweise
Myelomzellen sind auf ein funktionierendes Proteasom angewiesen. Unter anderem baut dieses den Überschuss an fehlgefalteten Proteinen ab und wirkt damit der Apoptose der Zelle entgegen. Proteasominhibitoren wie Carfilzomib wurden gezielt entwickelt, um hier anzusetzen und so den Mechanismus für den programmierten Zelltod in diesen entarteten Zellen anzustoßen.¹⁰

Gegenüber dem Proteasominhibitor der ersten Generation, Bortezomib, weist Carfilzomib verbesserte Bindungseigenschaften auf. Die irreversible, spezifische und hochselektive Bindung an seine Zielstruktur geht mit einem ausgewogeneren Wirksamkeits- und Verträglichkeitsprofil einher, mit einer geringeren Rate an off-target-Effekten.^7,10,11 Neben einem tieferen Ansprechen im head-to-head-Vergleich der PI war die Therapie mit Carfilzomib durch eine deutlich geringere Rate an peripheren Neuropathien ≥ 2 Grad gekennzeichnet (ENDEAVOR-Studie: Carfilzomib plus Dexamethason vs. Bortezomib plus Dexamethason [Kd56 vs. Vd]; 6 % vs. 32 %, p < 0,0001).⁷

Wirksamkeitsdaten zum Ansprechen: Je tiefer, desto länger
Das Wirksamkeits- und Verträglichkeitsprofil des Triplets aus Carfilzomib, Daratumumab plus Dexamethason (KdD56) wurde in der CANDOR-Studie umfassend geprüft und dem Backbone Kd56 gegenübergestellt.^4,12 Unter anderem bewirkte die Addition des Anti-CD38-AK Daratumumab eine Verlängerung des medianen progressionsfreien Überlebens (PFS) sowie des medianen Gesamtüberlebens (OS) gegenüber Kd56.¹²

In der Literatur wurde ein Zusammenhang zwischen der Tiefe des Ansprechens und einer PFS-Verlängerung bei Patient:innen mit RRMM postuliert. Die Auswertung der CANDOR-Studiendaten bestätigte dies. Nach 12 Therapiemonaten hatte ein höherer Anteil an Patient:innen im KdD56-Arm ein CR erreicht (26,9 vs. 9,7 %) und ebenso ein tieferes MRD (minimale Resterkrankung)-Ansprechen. Bei Patient:innen mit CR, die mit KdD56 behandelt worden waren, wurde zudem unabhängig von der zugrunde gelegten MRD-Sensitivität ein tieferes Ansprechen gegenüber dem Kd56-Arm nachgewiesen (Abb.).⁵

Abb.: CANDOR-Studie: MRD-Negativität bei Patient:innen mit CR zur Landmark-Analyse nach 12 Monaten. Mod. nach [5].
CR, Komplettansprechen; Kd56, Carfilzomib, Dexamethason; KdD56, Carfilzomib, Dexamethason, Daratumumab; MRD, minimale Resterkrankung.

Innerhalb der folgenden sechs Monate wurde bei Patient:innen mit MRD-Negativität und CR kein Progress beobachtet. In dieser Subgruppe trat zudem kein Todesfall auf.⁵

Carfilzomib: Zentrale Rolle bei breitem Patient:innenspektrum
Insgesamt zeichneten auch die weiteren Zulassungsstudien und verschiedene Subgruppenanalysen ein umfassendes Bild des klinischen Profils von Carfilzomib.^6,7,13,14 Auch in herausfordernden Therapiesituationen, zum Beispiel bei hohem zytogenetischen Risiko^15,16, kann es den Daten zufolge sinnvoll sein, den PI als Therapieoption in Betracht zu ziehen.