Nichtkleinzelliger Lungenkrebs: „Molekularer Klebstoff“ stabilisiert Protein, das Krebsentwicklung hemmt

US-Forscher zeigen, dass eine Substanz mit dem Namen RPT04402 auch in Kombination mit bestehenden Krebsmedikamenten eingesetzt werden kann, um bei Nichtkleinzelligem Lungenkrebs Therapieresistenzen vorzubeugen.

Nichtkleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) macht 80 Prozent aller Lungenkrebsfälle aus. Zu den damit assoziierten Genveränderungen zählt auch die KRAS-Mutation. Sie tritt in 30 Prozent aller NSCLC-Fälle auf. Patienten mit Tumoren, die diese Mutationen aufweisen, haben eine kürzere Überlebenszeit und entwickeln häufig Resistenzen gegen Therapien.

In einer neuen Studie haben US-Forscher ein neues Protein als Zielstruktur entdeckt und ein Medikament zur Behandlung von NSCLC mit KRAS-Mutationen entwickelt. „Es gibt mehrere von der Federal Drug Administration zugelassene Medikamente, die KRAS bei Bauchspeicheldrüsen-, Darm- und Lungenkrebs gezielt inhibieren“, erläutert Prof. Goutham Narla vom Rogel Cancer Center in Ann Arbor (USA). „Obwohl sie gut wirken, entwickeln Tumorzellen nach kurzer Zeit Resistenzen.“

Die aktuelle Studie konzentrierte sich auf die Proteinphosphatase 2A (PP2A), die nachweislich die Entwicklung von Lungenkrebs inhibiert. PP2A besteht aus drei Proteinen, die für die korrekte Funktion des Proteins aneinander binden müssen.

Dass der PP2A-Komplex sich nicht richtig bilden kann, ist häufig bei Lungen-, Prostata- und Leberkrebs zu beobachten. Die Autoren der aktuellen Studie hatten sich nun gefragt, ob die Stabilisierung des Komplexes das Tumorwachstum hemmen kann.

Mögliche Erklärung für die Entstehung von Resistenzen

Anhand von KRAS-mutierten NSCLC-Zell-Linien zeigte das Team, dass die Krebsmedikamente Adagrasib und Trametinib PP2A destabilisieren. Dies könnte erklären, warum Patienten mit der Zeit Resistenzen gegen diese Therapien entwickeln. Durch die Zugabe eines molekularen Klebstoffes mit der Bezeichnung RPT04402 stabilisierte sich der PP2A-Komplex jedoch und führte zum Absterben der Krebszellen.

Die Forscher bestätigten diese Ergebnisse in Mausmodellen und beobachteten, dass der molekulare Klebstoff ein Schrumpfen der Tumore bewirkte. Die Kombination von Adagrasib oder Trametinib mit RPT04402 verzögerte die Resistenzentwicklung und verlängerte die Behandlungsdauer bei Mäusen auf mehr als150 Tage.

„Wir haben zwar verschiedene Zell-Linien und Tiermodelle getestet, wissen aber wir nicht, ob diese Kombination in jedem Fall von NSCLC wirksam ist“, räumt Narla ein. „Unsere Ergebnisse repräsentieren 20 bis 30 Prozent aller Fälle von kleinzelligem Lungenkarzinom.“

Das Team plant, in Kürze in Zusammenarbeit mit den Unternehmen Spring Works Therapeutics und Merck klinische Studien zu beginnen.

Die Forschenden hoffen außerdem, die Studie auf andere KRAS-mutierte Tumoren auszuweiten und zu untersuchen, ob die Medikamentenkombination auch bei Bauchspeicheldrüsen- und Darmkrebs wirksam ist.