Nichtkodierende RNA als Ziel in der Arzneimittelentwicklung

Ein Großteil der RNA im menschlichen Genom ist zwar nichtkodierend (ncRNA), Mutationen in diesem Bereich können aber dennoch Krankheiten verursachen. Eine Studie in „Nature“ belegt nun, dass sich die ncRNA mit Small Molecules ansteuern und „ausschalten“ lässt. Damit ergibt sich ein ganz neues Feld in der Arzneimittelentwicklung.

Fast alle derzeit erhältlichen Medikamente zielen auf eines der etwa 700 krankheitsbezogenen Proteine unter den rund 20.000 menschlichen Proteinen ab, die im Rahmen des Humangenomprojekts identifiziert wurden. In den letzten Jahren hat jedoch das Interesse daran zugenommen, die Liste der „arzneimittelwirksamen“ Ziele um die RNA zu erweitern. Die überwiegende Mehrheit der RNA im menschlichen Genom – rund 98 Prozent – ist jedoch nichtkodierend.

„Diese ncRNAs spielen eine sehr wichtige Rolle im Genom. Wir wissen, dass Mutationen in diesem nichtkodierenden Bereich zu Krankheiten führen können“, sagt die Hauptautorin der „Nature“-Studie, Jeannie Lee von der Abteilung für Molekularbiologie am Massachusetts General Hospital (MGH). „Es gibt möglicherweise viel mehr dieser RNA-Gene als proteinkodierende Gene. Wenn wir diese RNAs ins Visier nehmen könnten, würde sich das Universum, in dem wir Medikamente zur Behandlung von Patienten finden können, enorm vergrößern.“

RNA: Ein herausforderndes Target

Die pharmazeutische Industrie hat in der Vergangenheit gezögert, RNA als Angriffspunkt für Medikamente zu nutzen. Proteine neigen dazu, stabile Formen oder Konformationen zu haben, die sie zu optimalen Zielen machen: Medikamente binden sich an Proteine wie ein Schlüssel an ein Schloss. Im Gegensatz dazu, erklärt Lee, ist RNA in der Regel sehr flexibel oder „schlaff“ und in der Lage, mehrere Konformationen anzunehmen. „Wenn ein Schloss ständig seine Form ändert, wird der Schlüssel nicht funktionieren“, sagt Lee. Die instabile Natur der ncRNA habe die Unternehmen zögern lassen, in die Entwicklung von Medikamenten zu investieren, die auf diese RNA abzielen. Es ist jedoch bekannt, dass einige RNA-Regionen trotz all dieser Formveränderungen stabile Konformationen beibehalten. Es sei eine Herausforderung gewesen, solche Regionen zu finden, meint Lee.

Unterbrechung der X-Chromosomen-Inaktivierung

Lee, die auch Professorin für Genetik an der Harvard Medical School ist, leitet ein molekularbiologisches Labor am MGH. Sie und ihr Team untersuchen hier die RNA und ihre Rolle bei der X-Chromosomen-Inaktivierung (XCI), einem Prozess, bei dem eine Kopie des X-Chromosoms bei weiblichen Säugetieren deaktiviert wird und der für eine normale Entwicklung notwendig ist. In der nun veröffentlichten Studie unter der Leitung von Postdoktorand Rodrigo Aguilar arbeitete Lees Gruppe mit Kollegen der Merck Research Laboratories zusammen, um herauszufinden, ob RNA ein brauchbares Ziel für Medikamente sein könnte. Im Mittelpunkt der Untersuchung stand eine Form der ncRNA namens Xist, die Gene auf dem X-Chromosom silenced. Die Hypothese: Wenn ein Weg gefunden wird, diesen Prozess zu stören und ein ruhendes X-Chromosom zu reaktivieren, könnte dies zur Entwicklung von Therapien für genetische Störungen beitragen, die durch Mutationen auf dem X-Chromosom verursacht werden, wie z. B. das Rett-Syndrom und das Fragile-X-Syndrom.

Kleines Molekül bringt RNA in Form

Gemeinsam mit den Merck-Wissenschaftlern Kerrie Spencer und Elliott Nickbarg untersuchte das MGH-Team Xist mit einer Bibliothek von 50.000 kleinen Molekülverbindungen und fand mehrere, die an eine Region namens Repeat A (RepA) auf Xist binden. Eine Verbindung, die Lees Team X1 nannte, hatte besonders interessante Eigenschaften: Sie hinderte mehrere Schlüsselproteine, PRC2 und SPEN, daran, an RepA zu binden, das für Xist notwendig ist, um das X-Chromosom zu silencen. „Infolgedessen kann die X-Inaktivierung nicht stattfinden“, sagt Lee. Um herauszufinden, warum das so ist, arbeitete das Team mit Strukturbiologen unter der Leitung von Trushar Patel von der Universität Lethbridge in Kanada zusammen. Normalerweise kann das RepA von Xist 16 verschiedene Konformationen annehmen. Das Small Molecule X1 führt dazu, dass RepA eine einheitlichere Form annimmt. Diese strukturelle Veränderung verhindert die Bindung von RepA an PRC2 und SPEN.

Der in dieser Studie angewandte Ansatz könnte zur Identifizierung anderer RNA-gerichteter Medikamente verwendet werden, spekulieren die Autoren. „Dies eröffnet wirklich ein großes Universum für die Entwicklung neuer Medikamente“, sagt Lee. „Jetzt haben wir nicht nur 700 Proteine, auf die wir mit Small Molecules abzielen können. In Zukunft werden wir vielleicht zehn- oder sogar hunderttausende von RNAs haben, die wir als Target verwenden können, um Krankheiten zu heilen.“