Nierenfibrose: Überexpression von SNAI1 trägt zur Progression der Erkrankung bei

Eine neue Studie der Mahidol University in Bangkok (Thailand) enthüllt, wie die Überexpression von SNAI1 zelluläre Seneszenz, Ribosomenbiogenese und DNA-Schäden in renalen Tubuluszellen vorantreibt.

Ein wesentlicher Treiber der Nierenfibrose ist die epithelial-mesenchymale Transition (EMT), erklären die Autoren. Während der Transkriptionsfaktor SNAI1 (kodiert durch das SNAI1-Gen) weithin als der Hauptregulator der EMT anerkannt ist, sind die komplexen molekularen Netzwerke und die nachgeschalteten proteomischen Veränderungen, die er im Verlauf der Fibrose steuert, weitgehend unbekannt geblieben, heißt es weiter.

Die Studie untersuchte das umfassende proteomische Profil sowie die vielfältigen funktionellen Mechanismen, die durch eine ektopische SNAI1-Überexpression in renalen Tubuluszellen hervorgerufen werden. Die neuen Forschungsergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „Genes & Diseases“ veröffentlicht.

Nukleolärer Stress im Fokus

Durch die Etablierung stabiler, SNAI1-überexprimierender renaler Tubuluszelllinien und den Einsatz moderner markierungsfreier quantitativer (LFQ-)Proteomik identifizierten die Forschenden 233 Proteine ​​mit signifikant veränderten Expressionsniveaus. Umfassende bioinformatische Anreicherungsanalysen und experimentelle Validierungen zeigten, dass der Einfluss von SNAI1 weit über die klassische Regulation der EMT hinausreicht.

Entscheidend ist, dass die Studie zeigte, dass eine SNAI1-Überexpression eine tiefgreifende Kaskade aus nukleolärem Stress und aberranter Ribosomenbiogenese auslöst. Dies manifestiert sich in einer erheblichen Hochregulierung der RNA-Helikase DDX1 und des nukleolären Proteins Nukleophosmin sowie in einer Expansion der Nukleolus-Organisator-Regionen (NORs).

Darüber hinaus bestätigten morphologische und durchflusszytometrische Analysen, dass diese durch SNAI1 gesteuerten proteomischen Veränderungen renale Tubuluszellen in einen Zustand zellulärer Seneszenz versetzen. Diese Seneszenz war eindeutig gekennzeichnet durch eine deutliche Zellvergrößerung, eine erhöhte interne Granularität sowie eine gesteigerte Expression zentraler Seneszenz- und DNA-Schadensmarker, insbesondere p21 und γH2AX.

Entzündungsprozesse im Gewebe

Bemerkenswerterweise ergab die Studie zudem, dass SNAI1 den Seneszenz-assoziierten sekretorischen Phänotyp signifikant verstärkt und dabei direkt die Sekretion des matrixabbauenden Enzyms MMP-9 fördert. Was den Umbau der extrazellulären Matrix sowie Entzündungsprozesse im Gewebe beschleunigt. Parallel dazu veränderte die Signalkaskade massiv die Dynamik fokaler Adhäsionen durch die Hochregulierung des Gerüstproteins Paxillin, wodurch die Migrations- und Fibrose-Fähigkeit der Zelle grundlegend gesteigert wurde.

Insgesamt erweitert diese Studie das funktionelle Wirkungsspektrum von SNAI1 und positioniert SNAI1 als zentralen Regulator der proteomweiten Umprogrammierung, des nukleolären Stresses sowie zellulärer Alterungsprozesse in Nierenzellen.

Therapeutisches Potenzial

Durch die Verknüpfung von Proteomik und funktioneller Validierung liefern die Ergebnisse laut den Forschern neue mechanistische Einblicke in die Nierenfibrose und identifizieren potenzielle therapeutische Zielstrukturen innerhalb der durch SNAI1 gesteuerten Signalwege.

Die gezielte Beeinflussung dieser neu aufgedeckten Prozesse könnte innovative Strategien eröffnen, um das Fortschreiten fibrotischer Nierenkrankheiten zu stoppen oder umzukehren, so die Wissenschaftler.

(ri/BIERMANN)