Nierenkrankheiten: Neuer Krankheitsmechanismus der distalen renalen tubulären Azidose entdeckt

In einer aktuellen Studie aus der Fachzeitschrift „Nephrology Dialysis Transplantation“ untersuchte ein internationales Forscherteam die Rolle der Aminosäure Arg394 bei Patienten mit einer autosomal-rezessiven distalen renal-tubulären Azidose (dRTA).

Das Protein ATP6V1B1 kodiert eine Untereinheit der vakuolären H+-ATPase und pathogene Varianten sind mit einer autosomal-rezessiven distalen renal-tubulären Azidose (dRTA) mit Taubheit in Verbindung gebracht. Heterozygote Varianten, von denen angenommen wird, dass sie eine bestimmte Aminosäure, Arg394, betreffen, wurden bei dRTA wiederholt gemeldet. Aber ihre Bedeutung war unklar, betonen die Forscher. Sie vermuteten, dass diese Varianten mit einem dominanten Krankheitsmechanismus assoziiert sind.

Verlauf der Studie

Die Wissenschaftler führten retrospektive Analyse von Fällen durch, die in genetischen Laboren identifiziert wurden. Außerdem sammelten sie Daten zu demografischen Merkmalen, klinischem Erscheinungsbild, Laborbefunden, Hör- und Bildgebungsstudien der Nieren der Patienten. Der potenzielle Krankheitsmechanismus wurde durch strukturelle Modellierung in silico untersucht.

Die Ergebnisse im Detail: Insgesamt wurden 20 Indexpatienten einbezogen, von denen 19 die Variante c.1181G>A; p.(Arg394Gln) und einer c.1180C>G; p.(Arg394Gly) trugen. In sieben Familien war mehr als ein Mitglied betroffen und die Variante wurde bei denjenigen mit verfügbaren Informationen mit der Krankheit getrennt (15 Betroffene, 6 Nichtbetroffene), mit Ausnahme einer nicht betroffenen Mutter von zwei betroffenen Kindern. Bei keinem Patienten wurde eine zweite ursächliche Variante in trans identifiziert. Bei acht sporadischen Patienten und einem betroffenen Elternteil wurde bestätigt, dass die Variante de novo ist. Beide Varianten fehlen bei gnomAD. Bei acht der 22 Patienten mit verfügbaren Informationen wurde über sensorineuralen Hörverlust berichtet. Strukturelle Modellierung unterstützt eine entscheidende Rolle von Arg394 bei der Nukleotidbindung.

Beweise für Pathogenität heterozygoter Varianten

„Wir liefern starke Beweise für die Pathogenität heterozygoter Varianten, die Arg394 betreffen, und damit für einen neuen Vererbungsmodus für ATP6V1B1-assoziierte dRTA“, kommentieren die Autoren ihre Forschungsergebnisse. Klinisch unterscheide sich diese Form von der rezessiven durch die geringere Prävalenz von Hörverlust. Die prominente Position von Arg394 in der Nukleotidbindungsfalte der H+-ATPase-Struktur sei mit einem dominant-negativen Mechanismus vereinbar, heißt es weiter. „Unsere Erkenntnisse dienen der Diagnose und Behandlung von Patienten mit dRTA und Varianten von Arg394“, betonen die Autoren abschließend.

(ri)