Nierenkrebs: Protein im Zusammenhang mit Immuntherapie-Resistenz identifiziert

Ein von Forschern des UT Southwestern Medical Center, USA, identifiziertes Protein könnte Resistenzen gegen Immuncheckpoint-Inhibitoren, eine weit verbreitete Form der Immuntherapie zur Behandlung von Krebs, fördern.

„Die Entdeckung von Serum-GPNMB als Prädiktor für erworbene Resistenz und als potenzielles Ziel zur Überwindung dieser Resistenz gegen Krebsimmuntherapie könnte zu einer weiteren Verbesserung der Prognose von Krebspatienten beitragen“, sagte Studienleiter Prof. Kiyoshi Ariizumi. Um die Entstehung dieser Resistenz besser zu verstehen, analysierten Forscher der UT Southwestern Tumor- und Blutproben von 39 Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom, die mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren behandelt wurden.

Die in der Fachzeitschrift „Communications Medicine“ veröffentlichten Ergebnisse bringen das Glykoprotein nicht-metastasierendes Melanomprotein B (GPNMB) mit einem Rückfall nach der Behandlung in Verbindung und legen laut den Autoren nahe, dass es Tumoren helfen könnte, der Immunüberwachung bei metastasiertem Nierenzellkarzinom zu entgehen.

Anstieg von GPNMB beobachtet

Von den Patienten, die zunächst positiv reagierten, entwickelten 28 Prozent innerhalb von zwei Jahren eine Resistenz, zeitgleich mit steigenden GPNMB-Spiegeln im Blut. Durch den Vergleich von Proben, die vor der Behandlung und nach Krankheitsverlauf entnommen wurden, untersuchte das Team die molekularen Veränderungen, die einen Rückfall verursachen können. Mittels RNA-Sequenzierung und Exomanalyse fanden die Forscher heraus, dass GPNMB in Tumoren nach einem Rückfall signifikant hochreguliert war. Sein Anstieg in Blutproben während des Krankheitsverlaufs eröffnet die Möglichkeit, ihn als nichtinvasiven Biomarker zur Verfolgung des Behandlungserfolgs einzusetzen. Bei Validierung könnte ein solcher blutbasierter Marker Klinikern helfen, Resistenzen früher zu erkennen und die Behandlung entsprechend anzupassen.

Das Team führte den Anstieg von GPNMB auf eine Signalkaskade zurück, die durch die Immun-Checkpoint-Therapie selbst in Gang gesetzt wurde. Dasselbe molekulare Muster – das auch im Blut von Patienten mit Rückfall auftrat – verstärkte den Zusammenhang zwischen Laborbefunden und klinischen Ergebnissen. In Mausmodellen stellte die Blockierung von GPNMB die CD8+-T-Zellaktivität wieder her und verbesserte die Wirksamkeit der Therapie nach deren Versagen. In einem weiteren Experiment führte die Blockierung des GPNMB-produzierenden Gens auch zur Reaktivierung resistenter Tumoren.

Weitere Studien geplant

Ariizumi und andere Wissenschaftler der UTSW untersuchen seit Jahren die Rolle von GPNMB bei der Unterdrückung von Immunreaktionen gegen Krebs. Diese neue Arbeit baut auf dieser Grundlage auf und stellt einen direkten Zusammenhang zwischen GPNMB und Therapieresistenz bei Nierenkrebs her. Obwohl sich die Studie auf metastasiertes Nierenzellkarzinom konzentrierte, wollen die Forscher in weiteren Studien untersuchen, ob GPNMB-bedingte Resistenz auch bei anderen Krebsarten, die mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren behandelt werden, eine Rolle spielt.