Nierenkrebs: Wie neu angeordnete Gene das Fortschreiten fördern können

US-Forscher haben gezeigt, dass Proteine ​​aus neu angeordneten Genen, sogenannten Fusionsgenen, winzige Flüssigkeitströpfchen in der Zelle bilden, wo sie andere Gene, die das Wachstum und die Ausbreitung von Nierenkrebs fördern, an- und ausschalten.

Das Translokationsnierenzellkarzinom entsteht durch die Neuanordnung eines Chromosoms, bei der ein DNA-Abschnitt, der das Ende des TFE3-Gens mit dem Anfang eines von mehreren anderen Genen (wie PRCC, NONO und SFPQ) verbindet, ausgetauscht wird. Dadurch entstehen neue TFE3-Fusionsgenversionen, die für TFE3-Fusionsproteine ​​kodieren und diese produzieren, die normalerweise nicht in gesunden Zellen vorkommen. Es war bereits bekannt, dass diese TFE3-Fusionsproteine ​​diesen seltenen Nierenkrebs verursachen. Bisher unbekannt war jedoch, wie sie die Krebsentstehung fördern.

„Es gibt etwa 20 Fusionspartner von TFE3 beim Translokationsnierenzellkarzinom, aber wir haben uns hauptsächlich auf die beiden häufigsten (NONO und SFPQ) konzentriert, die 40 Prozent aller TFE3-Fusionen ausmachen“, erklärt der leitende Autor Prof. Danfeng Cai. „Auch andere Krebsarten wie das Ewing-Sarkom und Leukämie werden durch Fusionsgene verursacht. Möglicherweise bilden diese Fusionsgene ähnliche Tröpfchen oder Kondensate, die Gene dieser Krebsarten regulieren und auf ähnliche Behandlungsstrategien reagieren könnten“, fügt er hinzu.

Die Zerstörung dieser Tröpfchen verhindert die Aktivierung der Gene beim Translokationsnierenzellkarzinom, sagen die Forscher des Johns Hopkins Kimmel Cancer Center und der Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, USA. Die neuen Studienergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „Cell Reports“ veröffentlicht.

Interaktion mit der DNA

Um zu untersuchen, wie die TFE3-Fusionsproteine ​​das Krebswachstum fördern, befestigten die Wissenschaftler eine leuchtende Markierung an den TFE3-Fusionsproteinen in Zellen von Patienten mit Nierenkrebs. Unter dem Mikroskop sahen sie, dass diese Fusionsproteine ​​im Zellkern, wo die Zelle ihre DNA speichert, Punkte bilden. Sie beobachteten, wie diese Proteine ​​flüssige „Kondensate“ bildeten. Anschließend stellten sie fest, dass in diesen Tröpfchen auch ein Markerprotein, das typischerweise auf aktiven Genen vorkommt, und ein weiteres Protein, das Gene aktiviert, auftauchten. Diese Ergebnisse legen laut den Forschern nahe, dass TFE3-Fusionsproteine ​​mit DNA interagieren und Gene aktivieren könnten.

„Wir fanden heraus, dass diese Fusionsproteine ​​durch chemische Modifikationen verschiedene Stellen des Chromatins öffnen und schließen“, kommentiert Prof. Eneda Toska vom Johns Hopkins Kimmel Cancer Center. „Sie binden, regulieren und gestalten die Chromosomenlandschaft um, indem sie mit Zielgenen interagieren, die die Zellproliferation und -bewegung fördern – Funktionen, die der Krebs für sein Wachstum und seine Ausbreitung benötigt.“

Anschließend entfernten die Forscher verschiedene Teile der TFE3-Fusionsproteine, um herauszufinden, welche Teile für die Aufrechterhaltung der flüssigen Kondensatstruktur wichtig waren. Als sie ein kleines Segment entfernten, das eine Coiled-Coil-Form in dem Teil erzeugt, der den TFE3 mit der anderen Proteinkomponente verbindet, bildeten die TFE3-Fusionsproteine ​​keine Flüssigkeitströpfchen mehr und aktivierten keine krebsfördernden Gene mehr. „Alle Proteinkomponenten der TFE3-Fusionen, einschließlich TFE3 in voller Länge, NONO und SFPQ, sind typischerweise einzeln an der Zellmaschinerie beteiligt, die Gene zur Proteinbildung aktiviert“, sagt Cai. „Wir haben jedoch festgestellt, dass sie in Form dieser Fusionsproteine ​​eine noch stärkere Kontrolle darüber erlangen, welche Gene aktiviert werden“, ergänzt er.

Weitere Forschung geplant

In zukünftigen Arbeiten hofft das Forschungsteam, weitere Komponenten in den flüssigen Kondensaten zu identifizieren, die den Krebs vorantreiben. Dies würde es ermöglichen, nach Medikamenten oder kleinen Molekülen zu suchen, die diese Strukturen zerstören und so möglicherweise den Krebs behandeln können.