Nierenzellkarzinom: Spezifische Immunmuster in Metastasen entscheiden über Therapieerfolg

Forschende der Unikliniken Würzburg (UKW) und Erlangen haben herausgefunden, dass nicht die Eigenschaften des ursprünglichen Nierentumors, sondern spezifische Immunmuster in den Metastasen ausschlaggebend für den Therapieerfolg sind.

Jeder fünfte Patient mit Nierenzellkarzinom spricht nicht auf die Erstlinienbehandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren an. Und bei weiteren 20 Prozent wird der Krebs innerhalb des ersten Jahres wieder aktiv, erklären eingangs die Wissenschaftler der Studie.

„Die Auswahl der Erstlinientherapie erfolgt gegenwärtig hauptsächlich auf Grundlage einer klinischen Risikoeinschätzung, die Krankheitsverlauf, Laborwerte und Allgemeinzustand berücksichtigt“, erklärt Erstautor PD Dr. Charis Kalogirou vom UKW. „Es gibt jedoch zunehmend Hinweise darauf, dass das Ansprechen auf die Behandlung eher von der Beschaffenheit des Tumors sowie der räumlichen und zellulären Komplexität der Tumormikroumgebung abhängt als vom klinischen Risiko“, fügt er hinzu.

Um diesem Rätsel auf den Grund zu gehen, untersuchten Kalogirou und sein Team Gewebeproben von zwölf Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom, die in der Würzburger Urologie behandelt wurden. Durch den Einsatz hochauflösender räumlicher Transkriptomik gelang es den Forschenden, detaillierte Landkarten des Tumors und seiner Metastasen zu erstellen. Diese zeigen, welche und wie viele Abwehrzellen des Immunsystems sich in der Tumorumgebung befinden, wie aktiv sie sind und wie nah sie an den Krebszellen liegen. Die Ergebnisse wurden im „Journal for ImmunoTherapy of Cancer“ veröffentlicht.

Landkarten des Tumors erstellt

„Wir fanden heraus, dass es nicht nur einen immunen Zustand im Nierentumor gibt, sondern verschiedene lokale Umgebungen mit eigenem Profil“, so Kalogirou. Selbst Tumoren, die nach herkömmlicher Klassifikation als gleich galten, wiesen erhebliche Unterschiede zwischen einzelnen Patienten und sogar innerhalb eines Tumors auf. Besonders überraschend: Primärtumor und Metastasen unterschieden sich deutlich in ihrer zellulären Zusammensetzung und räumlichen Anordnung.

„Vor knapp zwei Jahren konnten wir ähnliche Zusammenhänge bereits für das Urothelkarzinom etablieren – und nun auch für das Nierenzellkarzinom“, ergänzt Letztautor PD Dr. Markus Eckstein. Und weiter: „Insbesondere die Analyse des Immunmikromilieus der Metastasen ist hoch relevant für das Ansprechen auf Immuntherapien und könnte in Zukunft die Therapieselektion deutlich verbessern.“

Günstige Immun-Nischen prognostizieren Therapieerfolg

Die zentrale Entdeckung: In den Metastasen konnten die Forschenden Immun-Nischen identifizieren – Bereiche im Tumorgewebe, in denen Makrophagen und CD8+-T-Zellen durch Chemokin-Signale intensiv miteinander interagieren. „Patienten mit diesen Nischen in ihren Metastasen sprachen deutlich besser auf eine Immuntherapie an”, erläutert Kalogirou. „In den ursprünglichen Nierentumoren kam diese günstige Nische dagegen kaum vor.“

Eine aus diesen Erkenntnissen abgeleitete Gen-Signatur konnte das Therapieansprechen auch in unabhängigen internationalen Studien mit mehr als 1000 Patienten zuverlässig vorhersagen. In Bereichen, die resistent gegen die Therapie blieben, dominierten hingegen Gene, die für eine unterdrückte Immunantwort stehen. Neben der Art der Zellen war auch deren räumliche Anordnung entscheidend.

Präzisere Therapieauswahl in Reichweite

„Es reicht also nicht zu wissen, dass sich Immunzellen im Tumor befinden. Entscheidend ist auch, wo sie sind und wie sie arbeiten“, fasst Kalogirou zusammen. Die Analyse von Metastasen-Biopsien könnte laut den Autoren künftig Ärzten dabei helfen, besser vorherzusagen, ob ihre Patienten von einer Immuntherapie profitieren werden. Falls nicht, blieben den Betroffenen weniger wirksame oder nebenwirkungsreiche Behandlungen erspart.

„Dies ist ein wichtiger Schritt hin zu einer präziseren, biomarker-gesteuerten Krebstherapie“, ist Kalogirou überzeugt. Durch die Integration räumlicher Analysen der Tumormikroumgebung in zukünftige Studien könne die personalisierte Immuntherapie beim metastasierten Nierenzellkarzinom deutlich vorangebracht werden.