NSCLC: Gentechnisch veränderte dendritische Zellen verstärken Wirksamkeit der Immuncheckpoint-Blockade

Eine Studie von Wissenschaftlern des UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center legt nahe, dass die Injektion manipulierter dendritischer Zellen direkt in Lungenkarzinome dazu beitragen kann, eine stärkere Immunantwort zu fördern. Bei Tests an Mäusen mit Nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) stellte das Team fest, dass die Kombination dieser Therapie mit der Immuncheckpoint-Blockade die Behandlung wirksamer machte.

Die Immuncheckpoint-Blockade war für die Behandlung von Patienten mit NSCLC revolutionär. Allerdings profitiert die Mehrheit dieser Patienten nicht von der Behandlung und bei vielen kommt es nach einem ersten Ansprechen zu einer Progression. Dies kann passieren, weil das Immunsystem den Tumor nicht als Bedrohung erkennt oder die Umgebung um den Tumor herum die Immunantwort unterdrückt.

Wissenschaftler haben herausgefunden, dass Chemokine – insbesondere CXCL9 und CXCL10 – eine entscheidende Rolle dabei spielen, Immunzellen – insbesondere aktivierte T-Zellen – zum Tumor zu locken. Wenn diese Moleküle in großen Mengen vorhanden sind, können sie dem Immunsystem helfen, Krebs wirksamer zu bekämpfen.

Um die Wirksamkeit der Immuncheckpoint-Blockade zu verbessern, erforschte das UCLA-Team eine In-situ-Impfung mit genmodifizierten dendritischen Zellen. Dabei werden immunstimulierende dendritische Zellen mit gentechnisch eingefügtem Chemokin-Gen direkt in den Tumor injiziert, was die Reaktion des Immunsystems gegen den Krebs stärken kann.

In der aktuellen Studie haben Wissenschaftler dendritische Zellen genetisch verändert, um CXCL9 und CXCL10 zu produzieren und so die Infiltration von T-Zellen und ihre Aktivierung innerhalb des Tumors zu erhöhen. Anschließend injizierten sie die modifizierten dendritischen Zellen direkt in die Tumore von Mäusen, die als Modell für das NSCLC gelten.

Dabei stellten die Autoren fest, dass dieser Ansatz die Anzahl und Aktivität der T-Zellen im Tumor erhöhte und das Tumorwachstum in diesen Modellen verlangsamte – selbst in Fällen, in denen Tumore gegen eine Standard-Immuntherapie resistent waren. Ferner beobachteten sie, dass diese Therapie dazu beitrug, eine langanhaltende Immunantwort gegen den Krebs aufzubauen. Studien, die genetische Daten von Lungenkrebspatienten analysieren, legen nahe, dass die CXCL9/10-DC-Therapie besonders vorteilhaft für Patienten mit bestimmten genetischen Merkmalen sein könnte, die mit einer Resistenz gegen die Standard-Immuntherapie verbunden sind.

Die Ergebnisse der UCLA-Studie legen zudem nahe, dass die Verwendung von CXCL9- und CXCL10-produzierenden dendritischen Zellen zusammen mit einer Immuncheckpoint-Blockade eine vielversprechende Strategie zur Überwindung von Behandlungsresistenzen und zur Verbesserung der klinischen Ergebnisse für Patienten mit NSCLC sein kann. Darauf deuten Versuche mit Mausmodellen hin, in denen Therapieresistenzen überwunden und eine systemische tumorspezifische Immunität aufgebaut wurde.

Die Studie wurde in „Cell Reports Medicine“ veröffentlicht. Die Co-Seniorautoren der Studie sind Dr. Steven Dubinett, Dekan der David Geffen School of Medicine an der UCLA, und Dr. Bin Liu, außerordentlicher Professor in der Abteilung für Lungen- und Intensivmedizin. Beide sind Mitglieder des UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center. Die Co-Erstautoren der Studie sind Dr. Raymond Lim, ein ehemaliger Postdoktorand an der David Geffen School of Medicine der UCLA, und Dr. Ramin Salehi-Rad, klinischer Assistenzprofessor in der Abteilung für Lungen- und Intensivmedizin der UCLA. Weitere Autoren sind Dr. Linh Tran, Dr. Michael Oh, Camelia Dumitras, William Crosson, Dr. Rui Li, Tejas Patel, Samantha Man, Cara Yean, Jensen Abascal, ZiLing Huang, Stephanie Ong und Dr. Kostyantyn Krysan (alle von der UCLA).

Finanzierung

Die Studie wurde teilweise durch den Predoctoral Fellowship Award des Tobacco-Related Disease Research Program, den Career Development Award-2 des Department of Veterans Affairs, den Biomedical Laboratory Research and Development Service, das National Heart, Lung, and Blood Institute, den UCLA Technology Development Group Innovation Fund und die Merit Review Research Funds des Department of Veterans Affairs finanziert.