Obduktionen zeigen: COVID-19 hat Auswirkungen auf Lunge, Endothel und Gehirn

Auf einer gemeinsamen Online-Pressekonferenz stellten der Bundesverband Deutscher Pathologen, die Deutsche Gesellschaft für Pathologie und die Deutsche Gesellschaft für Neuropathologie und Neuroanatomie am 20. August 2020 die bisherigen Erkenntnisse zum Tod durch bzw. mit COVID-19 vor, die sich aus Obduktionen ergeben haben.

Demnach zeigen wissenschaftliche Arbeiten deutscher Universitätspathologen**, dass die Trias aus
1. massiver Blutgefäßschädigung,
2. überschießender Blutgerinnung mit Verstopfung der feinsten Lungengefäße und
3. spezifischer Gefäßneubildung
eine charakteristische und bisher unbeschriebene Veränderung der Lungenbeteiligung von COVID-19 darstellt. Diese Veränderungen unterschieden sich grundlegend von vergleichbar schwer verlaufenden Lungeninfektionen durch Influenza, heißt es einem Statement von Prof. Gustavo B. Baretton vom Institut für Pathologie an der Technischen Universität Dresden.

Darüber hinaus wurde nachgewiesen, dass es sich bei COVID-19 nicht nur um eine lokale Infektion der Atemorgane handele, sondern dass das Virus auch die Endothelien befalle und es auf diesem Weg zu  einer Multiorgan-Infektion (Nieren, Herz, u.a.) kommen könne, so Baretton weiter.

Damit lassen sich auch die meisten klinischen Risikofaktoren für eine schwere Erkrankung (Rauchen, Hypertonie, Adipositas, Diabetes mellitus, männliches Geschlecht) erklären, da die ersten vier bekanntlich mit einer Schädigung der Endothelien assoziiert sind.

Als Organveränderungen mit möglicher COVID-19-Assoziation wurden Veränderungen in Immunorganen wie Milz oder Lymphknoten, Leberschäden, Myokarditis, Lungenentzündung bei Embolie sowie Hirninfarkte und -blutungen genannt.

Als Komorbiditäten fanden sich häufig kardiovaskuläre Erkrankungen (etwa 43%), vorbestehende Lungenerkrankungen (etwa 16%), Stoffwechselerkrankungen wie Adipositas und Diabetes mellitus (etwa 12%) und komplizierte bakterielle Infektionen (etwa 8%), selten hingegen bösartige Tumorerkrankungen.

Die im Zusammenhang mit COVID-Infektionen durchgeführten Obduktionen beträfen doppelt so viele Männer wie Frauen – vorwiegend jeweils in der siebten bis neunten Lebensdekade –, auch in einer Kohorte mit einem Durchschnittsalter, das ein Jahrzehnt unter dem Durchschnitt der Gesamttodesfälle liegt, fassen die Pathologen zusammen.

In mehr als drei Viertel der Obduktionen habe die COVID-19-Erkrankung als wesentliche oder alleinige zum Tode führende Erkrankung dokumentiert werden können.

Bei den SARS-CoV-2-induzierten Organschäden stünden der diffuse Alveolarschaden sowie Mikro- und Makrothromben bzw. ihre Folgen an verschiedenen Organen im Vordergrund, führen die Fachleute weiter aus. Viele Patienten zeigten erhöhte D-Dimere sowie Hautveränderungen an ihren Extremitäten, die den Verdacht auf eine thrombotische Mikroangiopathie nahelegen. Eine Thrombus-Bildung komme sowohl bei COVID-19- als auch bei Influenza-Pneumonien vor, Mikrothromben in alveolären Kapillaren seien bei Covid-19 aber 9-mal häufiger als bei Influenza.

Hinweise auf möglicherweise virusassoziierte Schäden des Immunsystems, der Leber, des Herzens und des Zentralnervensystems (ZNS) bedürften der weiteren Aufklärung und Spezifizierung.

Zwar gebe es Hinweise auf eine Beteiligung des Nervensystems, belastbare Belege für eine Beeinflussung von Nervenzellen durch das neuartige Coronavirus bzw. zur Neuroinvasion von SARS-CoV-2 fehlten jedoch bislang, so Prof. Till Acker vom Institut für Neuropathologie an der Justus-Liebig-Universität Giessen in seiner Stellungnahme. Für Infektionen mit anderen humanen Coronaviren sei sie bereits nachgewiesen worden.

Viele COVID-19-Patienten litten unter Schwindel, Kopfschmerz sowie schweren Beeinträchtigungen des Geruchs- und Geschmackssinns, so Acker. Insbesondere werde diskutiert, ob Störungen der im Hirnstamm gelegenen Zentren zur Steuerung der Herz-Kreislauffunktion für den häufig ungünstigen Verlauf bei COVID-19 Patienten, auch unter Beatmung, mitverantwortlich sind.

Um eine mögliche Beteiligung des Nervensystems bei COVID-19 zu untersuchen, wurde auf Initiative der Deutsche Gesellschaft für Neuropathologie und Neuroanatomie (DGNN) das deutschlandweite Register CNS-COVID19 (www.cns-covid19.de) mit humanen Proben aus dem zentralen und peripheren Nervensystem (ZNS, PNS) von COVID-19-Obduktionen gegründet.

Die Arbeiten deutscher universitärer Neuropathologien*** in enger Zusammenarbeit mit Grundlagenforschern und anderen klinischen Disziplinen belegen, dass ca. ein Drittel der an COVID-19 Verstorbenen einen Nachweis von SARS-CoV-2 im Gehirn aufweist. Bei einem Teil der Patienten zeigen sich hypoxisch-ischämische Veränderungen mit mikrothrombotischen Ereignissen oder Infarkten. Die Riechschleimhaut könne als Eintrittspforte in das Gehirn dienen, heißt es in der Stellungnahme. Denkbar ist allerdings auch eine indirekte Schädigung des ZNS durch die SARS-CoV-2-induzierte (systemische) Inflammation.

Systematische, interdisziplinäre Untersuchungen an u.a. Zellkulturen, Tiermodellen, klinischen Kohorten und großen Autopsie-Serien seien notwendig, um die Pathomechanismen von SARS-CoV2 aufzuschlüsseln, so Acker weiter. Dies sei nur durch eine enge Zusammenarbeit in interdisziplinären Netzwerken und Registern möglich.

In einem offenen Brief haben sich der Bundesverband Deutscher Pathologen (BDP), die Deutsche Gesellschaft für Pathologie und die DGGN am 18. August 2020 an Bundesgesundheitsminister Jens Spahn (CDU) gewandt. Nach dem Ergebnis einer aktuellen Umfrage des BDP hätten bis zum 29. Juni 2020 nur 26 von 450 deutschen Pathologie- und Neuropathologie-Instituten die Durchführung von Obduktionen bei letalen Corona-Erkrankungen gemeldet, heißt es in diesem Brief. Sie hätten über 154 durchgeführte Obduktionen berichtet.

Dieses Umfrageergebnis zeige, dass die strukturellen Voraussetzungen zur Durchführung dieser Obduktionen zwar noch vorhanden sind, aber 154 Obduktionen bei bisher mehr als 9000 Todesfällen in Deutschland infolge der COVID-19-Pandemie sei mit ca. zwei Prozent eine völlig unzureichende Quote.

Als Hindernis führen die Pathologen an, dass zwar die Förderung des Obduktionswesens durch die Finanzierung klinischer Obduktionen über einen (krankenhausindividuellen) DRG-Zuschlag beschlossen worden sei, dieser jedoch vom Erreichen einer „völlig überhöhten indikationsbezogenen und damit prohibitiven Obduktionsquote“ von derzeit 12,5 Prozent abhänge. Die derzeitige durchschnittliche Obduktionsquote bei Krankenhaustoten in Deutschland lieg bei etwa vier Prozent, bei hoher Varianz.

Zudem seien durch eine restriktive Indikationsliste ca. 50 bis 70 Prozent der Obduktionen von derzeit im Krankenhaus Verstorbenen von vornherein von der Berechnung des Zuschlags ausgenommen. Selbst die Obduktion eines Covid-19-Toten sei nicht umstandslos den unter der Vereinbarung festgehaltenen Codes zuzuordnen, merken die Pathologen an.

Hinzu komme die mit 750 Euro unzureichende Höhe der Obduktionsvergütung, die trotz der inzwischen vorliegenden Berechnungen des Instituts für das Entgeltsystem im Krankenhaus (InEK) in der Höhe von 1109,3 Euro nicht angehoben worden sei.

Die zwischen dem GKV-Spitzenverband, dem Verband der privaten Krankenversicherung und der Deutschen Krankenhausgesellschaft geschlossene Obduktionsvereinbarung müsse dahingehend revidiert werden, dass die einschränkende Indikationsliste abgeschafft, die Obduktionsquote auf zwei Prozent aller in einem Krankenhaus jährlich Verstorbenen gesenkt und die Finanzierung an die Kalkulation des InEK angepasst wird.

Nur so könnten die wegen chronischer Unterfinanzierung zum Teil nur noch in unzureichendem Maße vorgehaltene, zur Durchführung von klinischen Obduktionen dringend erforderliche Infrastruktur und Personalausstattung – auch gerade angesichts der aufwendigen Hygieneschutzmaßnahmen bei SARS-CoV-2 bedingten Obduktionen – nachhaltig sichergestellt werden. (sf)

* Bundesverband Deutscher Pathologen e.V., Deutsche Gesellschaft für Pathologie e.V. und Deutsche Gesellschaft für Neuropathologie und Neuroanatomie e.V.

** Publikationsliste – aktuelle Beiträge zu COVID-19/Sars-CoV-2 verschiedener deutscher Universitätspathologien

Aachen:
Autopsy registry can facilitate COVID-19 research; von Stillfried et al., EMBO Mol Med (July 2020)12:e12885, doi.org/10.15252/emmm.202012885
Postmortem conjunctival and nasopharyngeal swabs in SARS-CoV-2 infected and uninfected patients; Fuest et al., Acta Ophthalmologica 2020, doi.org/10.1111/aos.14559 

Augsburg:
Postmortem Examination of Patients With COVID-19; Schaller et al., May 2020 jama, doi.org/10.1001/jama.2020.8907
Autopsy of patients with COVID-19: A balance of fear and curiosity; Hirschbühl et al., Pathology – Research and Practice 216(8):153039, May 2020, doi.org/10.1016/j.prp.2020.153039

Berlin:
Causes of Death and Comorbidities in hospitalized Patients with COVID-19; Elezkurtaj et al.; preprint medRxiv, August 2020, doi.org/10.1101/2020.06.15.20131540

Erlangen, Regensburg, Bayreuth:
Vascular occlusion by neutrophil extracellular traps in COVID-19; Leppkes et al., EBioMedicine 58 (July 2020) 102925, doi.org/10.1016/j.ebiom.2020.102925

Hannover:
Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid-19; Ackermann et al., N Engl J Med. 2020 Jul 9;383(2):120-128. doi.org/10.1056/NEJMoa2015432
Pulmonary Vascular Pathology in Covid-19. Reply; Ackermann et al., N Engl J Med. 2020 Jul 17;383: doi.org/10.1056/NEJMc2022068#sa4 ; doi.org/10.1056/NEJMc2022068
Unlocking the lockdown of science and demystifying COVID-19: how autopsies contribute to our understanding of a deadly pandemic; Tzankov et al., Virchows Arch. 2020 Jul 9:1-3. doi.org/10.1007/s00428-020-02887-5

Heidelberg:
Pathologie der schweren COVID-19-bedingten Lungenschädigung; Kommoss et al., Deutsches Ärzteblatt, Juli 2020, doi.org/10.3238/arztebl.2020.0500
Situation der Deutschen Universitätspathologien unter den Einschränkungen der Corona-Pandemie – Auswertung einer ersten repräsentativen Umfrage; Schreck et al., Der Pathologe, April 2020, https://doi.org/10.1007/s00292-020-00791-y

LMU München:
Immunothrombotic Dysregulation in COVID-19 Pneumonia is Associated with Respiratory Failure and Coagulopathy; Nicolai et al., August 2020, Circulation, doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.048488

Ulm:
Remdesivir but not famotidine inhibits SARS-CoV-2 replication in human pluripotent stem cellderived intestinal organoids; Krüger et al., preprint bioRxiv June 2020, doi.org/10.1101/2020.06.10.144816
SARS-CoV-2 infection of human pancreatic islets disturbs β-cell function; Müller et al., revision in process, August 2020.

Stand: 18. August 2020 In die Liste wurden alle Arbeiten aufgenommen, die bis zum 18. August 2020 der DGP rückgemeldet wurden. Sie ist ggf. nicht vollständig

*** Publikationsliste: wissenschaftliche Beiträge zu COVID-19/ SARS-CoV2 der deutschen Universitäts-Neuropathologien (Published, Preprint)

Berlin, Göttingen, Homburg
Olfactory transmucosal SARS-CoV-2 invasion as port of Central Nervous System entry in COVID-19 patients Jenny Meinhardt, Josefine Radke, Carsten Dittmayer, Ronja Mothes, Jonas Franz, Michael La ue, Julia Schneider, Sebastian Brünink, Olga Hassan, Werner Stenzel, Marc Windgassen, Laris sa Rößler, Hans-Hilmar Goebel, Hubert Martin, AndreasNitsche, Walter J. Schulz-Schaeffer, Samy Hakroush, Martin S. Winkler, BjörnTampe, Sefer Elezkurtaj, David Horst, Lars Oesterhelweg, Michael Tsokos, Barbara Ingold Heppner, Christine Stadelmann, Christian Drosten, Victor Max Corman, Helena Radbruch, Frank L. Heppner bioRxiv, https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.06.04.135012v1 
Causes of Death and Comorbidities in Patients with COVID-19 Sefer Elezkurtaj, Selina Greuel, Jana Ihlow, Edward Michaelis, Philip Bischoff, Catarina Alisa Kunze, Bruno Valentin Sinn, Manuela Gerhold, Kathrin Hauptmann, Barbara IngoldHeppner, Florian Miller, Hermann Herbst, Victor Max Corman, Hubert Martin, Frank L Heppner, David Horst medRxiv, https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.15.20131540v1 
Neuropilin-1 facilitates SARS-CoV-2 cell entry and provides a possible pathway into the central nervous system Ludovico Cantuti-Castelvetri, Ravi Ojha, Liliana D.Pedro, Minou Djannatian, JonasFranz, Suvi Kuivanen, Katri Kallio, Tuğberk Kaya, Maria An astasina, Teemu Smura, Lev Levanov, Leonora Szirovicza, Allan Tobi, Hannimari KallioKokko, PamelaÖsterlund, Merja Joensuu, Frédéric A. Meunier, Sarah Butcher, Martin SebastianWinkler, Brit Mollenhauer, Ari Helenius, Ozgun Gokce, Tambet Teesalu, JussiHepojo ki, Olli Vapalahti, Christine Stadelmann, Giuseppe Balistreri, Mikael Simons bioRxiv, https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.06.07.137802v3

Freiburg:
Papain-like protease regulates SARS-CoV-2 viral spread and innate immunity. Shin D, Mukherjee R, Grewe D, Bojkova D, Baek K, Bhattacharya A, Schulz L, Widera M, Mehdipour AR, Tascher G, Geurink PP, Wilhelm A, van der Heden van Noort GJ, Ovaa H, Müller S, Knobeloch KP, Rajalingam K, Schulman BA, Cinatl J, Hummer G, Ciesek S, Dikic I. Nature. 2020 Jul 29. doi.org/10.1038/s41586-020-2601-5 Online ahead of print.

Hamburg:
Multiorgan and Renal Tropism of SARS-CoV-2. Puelles VG, Lütgehetmann M, Lindenmeyer MT, Sperhake JP, Wong MN, Allweiss L, Chilla S, Heinemann A, Wanner N, Liu S, Braun F, Lu S, Pfefferle S, Schröder AS, Edler C, Gross O, Glatzel M, Wichmann D, Wiech T, Kluge S, Pueschel K, Aepfelbacher M, Huber TB. N Engl J Med. 2020 Aug 6;383(6):590-592. doi.org/10.1056/NEJMc2011400 Epub 2020 May 13.
Germany’s first COVID-19 deceased: a 59-year-old man presenting with diffuse alveolar damage due to SARS-CoV-2 infection. Heinrich F, Sperhake JP, Heinemann A, Mushumba H, Lennartz M, Nörz D, Glatzel M, Lütgehetmann M, Püschel K. Virchows Arch. 2020 Jul 4:1-5. doi.org/10.1007/s00428-020-02872-y Online ahead of print.
Neuropathology of COVID-19: where are the neuropathologists? Glatzel M. Brain Pathol. 2020 Jul;30(4):729. doi.org/10.1111/bpa.12871

Stand: 18. August 2020 In die Liste wurden alle wissenschaftlichen Arbeiten aufgenommen, die der DGNN bis zum 18. August 2020 rückgemeldet wurden. Sie ist ggf. nicht vollständig.