Orales Plattenepithelkarzinom – Die Epigenetik im Visier

Welche epigenetischen Faktoren spielen eine Rolle für die Entwicklung des orale Plattenepithelkarzinom (OSCC) aus präneoplastischen Läsionen? Eine aktuelle Studie konnte die Lysin-spezifische Demethylase 1 (LSD1) als Akteur identifizieren.

Die Forschenden zeigen, dass die Hemmung von LSD1 in Läsionen im Frühstadium ‒ etwa durch genetischen Knockout oder durch pharmakologische Wirkstoffe ‒ das Tumorwachstum verhindert, die Immunfunktion wiederherstellt und eine Progression aufhält. Die Ergebnisse weisen auf die Inhibition von LSD1 als mögliche Therapiestrategie gegen OSCC hin, bevor es invasiv wird: Das könnte ein neuer Ansatz für Früherkennung und frühe Intervention sein.

Die Mechanismen, die den Übergang von präneoplastischen Läsionen zum OSCC vorantreiben, sind jedoch nicht gut verstanden. Bisherige Forschungsarbeiten haben sich in erster Linie mit fortgeschrittenem OSCC befasst. Die neue Studie konzentrierte sich auf den epigentischen Regulator LSD1, der bei der Entwicklung von OSCC eine wichtige Rolle spielt. Das Team um den leitenden Autor Dr. Manish Bais von der Boston University konnte die molekularen Wege entschlüsseln, über die LSD1 die Mikroumgebung des Tumors beeinflusst. Die Studie bietet damit Einblicke in die Krebsbiologie im Frühstadium und ebnet den Weg für neue Behandlungsstrategien.

Wie die Studie zeigt, dass die Hemmung von LSD1 die OSCC-Präneoplasie rückgängig machte. Außerdem wurde die Infiltration von Immunzellen verbessert. Nach Ansicht der Autoren vertiefen ihre Ergebnisse nicht nur unser Verständnis der Biologie des OSCC, sondern deuten auch darauf hin, dass die Hemmung von LSD1 eine vielversprechende therapeutische Strategie sein könnte, um das Fortschreiten des OSCC in präneoplastischen Stadien zu verhindern. Damit könnte sich auch die Behandlung von Oralkrebs im Frühstadium ändern.

Epigentischer Regulator LSD1 kontrolliert wichtige Signalwege

Laut Studie spielt LSD1 eine zentrale Rolle bei der Entwicklung von OSCC: Der epigenetische Regulator kontrolliert wichtige Signalwege wie STAT3 und CDK7. Das Team setzte sowohl genetische Knockout-Modelle als auch pharmakologische Wirkstoffe wie SP2509 ein, um die LSD1-Aktivität zu hemmen: Im Tiermodell kehrte die Intervention die Progression der OSCC-Präneoplasie wirksam um.

Zu den wichtigsten Beobachtungen der Studie gehörten eine Verringerung des Tumorwachstums, die Wiederherstellung der Immunfunktion durch eine verstärkte Infiltration von CD8+ T-Zellen sowie eine Reduktion des immunsuppressiven Proteins CTLA4. Im Tiermodell konnten die Forschenden zeigen, dass Seclidemstat, ein klinischer Kandidat für die LSD1-Inhibition, sicher und wirksam bei der Hemmung der STAT3-Signalübertragung war. Das bestätigt nach Ansicht der Autoren das Potenzial von LSD1-gerichteten Therapien weiter.

 „Unsere Ergebnisse zeigen, dass die gezielte Bekämpfung von LSD1 nicht nur das Tumorwachstum stoppt, sondern auch kritische Immunantworten wiederherstellt, die die Immunität gegen den Krebs verstärken können. Diese Ergebnisse eröffnen spannende Möglichkeiten für die Behandlung von Präneoplasien, bevor sie zu OSCC werden und könnten letztlich die Überlebensraten der Patienten verbessern“, fasste Bais die Studienergebnisse zusammen.

Die Studie weist auch darauf hin, dass die Kombination von LSD1-Inhibition mit bestehenden Immuntherapien die Immunreaktion verstärken und die tumorbedingte Immunsuppression überwinden könnte. Da diese Therapien in klinischen Studien weiter erforscht werden, hat die LSD1-Hemmung das Potenzial, die Behandlungslandschaft für OSCC und andere Krebsarten, die durch ähnliche epigenetische Mechanismen angetrieben werden, neu zu gestalten, so die Autoren.