Orales Plattenepithelkarzinom: Drei Schlüsselgene identifiziert

Ein chinesisches Team konnte genetische Treiber für das orale Plattenepithelzellkarzinom (OSCC) identifizieren: HCK, LILRA4 und PPT1. Die Gene eignen sich als Biomarker zur Vorhersage des Krankheitsrisikos. Gleichzeitig liefern sie neue Therapieansätze.

Das orale Plattenepithelkarzinom (OSCC) macht den Großteil der bösartigen Tumoren im Mundraum aus. Insbesondere in Regionen mit hohem Tabak- und Alkoholkonsum steigt die Inzidenz. Die Diagnose erfolgt oft spät und wirksame Therapiemöglichkeiten sind begrenzt, was zu schlechten Prognosen führt.

Die Autoren der aktuell in „Genes & Diseases“ erschienenen Studie konstatieren, dass die Komplexität der Tumormikroumgebung und das Fehlen spezifischer molekularer Zielstrukturen die Entwicklung präziser Therapien behindern. Mit Blick auf diese Herausforderungen bestehe ein dringender Bedarf, die genetische Landschaft des OSCC zu erforschen und neue Biomarker und Therapieansätze zu finden.

Genetische Treiber für OSCC: HCK, LILRA4 und PPT1

Die Arbeit der Forscher der Chongqing Medical University liefert neue molekulare Erkenntnisse über OSCC. Das Team um den leitenden Studienautor Dr. Jinlin Song nutzte Daten aus globalen Genom- und Transkriptom-Datenbanken für seine systematische Analyse, um genetische Treiber des OSCC zu finden. Die Autoren konnten drei Schlüsselgene – HCK (hemopoietic cell kinase), LILRA4 (leukocyte immunoglobulin-like receptor A4) und PPT1 (palmitoyl-protein thioesterase 1) – identifizieren, die eine wichtige Rolle bei der Tumorprogression, der Immundynamik und der Arzneimittelwirkung spielen.

Zunächst führte das Team eine genomweite Analyse von über 315.000 Proben unter Verwendung der Mendelschen Randomisierung durch und identifizierte so 144 potenzielle Gen-OSCC-Assoziationen. Durch weitere Verfeinerung konnte diese Zahl auf 73 Genpaare eingegrenzt werden. Über verschiedene Datensätze hinweg wurden schließlich drei Schlüsselgene – HCK, LILRA4 und PPT1 – validiert.

Mit einem geringeren Krankheitsrisiko assoziiert

Für diese Gene zeigte sich ein starker Zusammenhang mit einem verringerten OSCC-Risiko, das die Studienautoren durch Co-Lokalisierungsanalysen und Einzelzell-Transkriptom-Profiling bestätigen konnten. Die Einzelzellanalyse ergab, dass diese Gene in acht verschiedenen Immun- und Tumorzelltypen unterschiedlich exprimiert wurden, wobei HCK mit T-Helferzellen, LILRA4 mit dendritischen Zellen und PPT1 mit Makrophagen assoziiert war. Anreicherungsanalysen verbanden HCK mit den Hedgehog- und JAK-STAT-Signalwegen, LILRA4 mit dem B-Zell-Rezeptor und der Chemokin-Signalübertragung und PPT1 mit den PI3K-AKT-mTOR- und Immun-Signalwegen.

Das Team entwickelte ein prädiktives Nomogramm, das Genexpression und klinische Daten kombiniert. Es sagte die Drei- und Fünf-Jahres-Überlebensrate von Patienten genau vorher. Eine Arzneimittelsensitivitätsanalyse ergab Korrelationen zwischen diesen Genen und dem Ansprechen auf zielgerichtete Wirkstoffe wie CHIR99021 und Inhibitor VIII für C-Jun-N-terminale Kinasen. Nach Ansicht der Autoren unterstreiche das den potenziellen Nutzen der drei Schlüsselgene für eine personalisierte Behandlung von OSCC. Wie die Autoren betonten, liefern ihre Ergebnisse Ansatzpunkte für Diagnose und Therapie.

„Wendepunkt in der Forschung“ – Mehr als nur Vorhersagefaktoren?

Song sprach in einer Mitteilung der Chongqing Medical University von einem „Wendepunkt in der Forschung zu Mundkrebs“. Er erklärte: „HCK, LILRA4 und PPT1 sind nicht nur Prädiktoren für das Krankheitsrisiko, sondern auch Schlüssel zum Verständnis, wie der Tumor mit dem Immunsystem kommuniziert und auf die Behandlung anspricht. Durch die Entschlüsselung dieser Signalwege öffnen wir die Tür zu Therapien, die auf das molekulare Profil eines Patienten zugeschnitten sind.“ Die Studie veranschauliche die Leistungsfähigkeit der Datenintegration und wie sie sich in klinische Innovationen umsetzen lasse, so Song weiter.

Der Studienleiter verwies auf konkrete Möglichkeiten für die klinische Anwendung durch die Identifizierung von HCK, LILRA4 und PPT1 als OSCC-Biomarker und therapeutische Ziele, etwa bei der Früherkennung. Die Beteiligung der Gene an Immunwegen und der Reaktion auf Chemotherapie unterstütze ihre Verwendung bei der Erstellung individueller Behandlungspläne. So könnten möglicherweise die Ergebnisse verbessert und Nebenwirkungen minimiert werden, führte Song weiter aus. (ja/BIERMANN)