Oralkrebs: Neuer Therapieansatz durch Inhibition von LSD1

Aktuelle präklinische Studienergebnisse legen nahe, dass die Deletion oder Inhibition der Lysin-spezifischen Demethylase 1 (LSD1) in der Zunge, das Tumorwachstum beim oralen Plattenepithelkarzinom aufhalten könnte.

Forschende der Boston University Henry M. Goldman Goldman School of Dental Medicine, Boston (USA), dass die Inhibition von LSD1, das Krebswachstum fördert, – oder auch die Deletion des entsprechenden Gens – dabei helfen könnte, Wachstum und Metastasierung von oralem Plattenepithelkarzinomen zu begrenzen. Für die Autoren der Studie ist LSD1 ein mögliches Medikamenten-Target. Der leitende Autor Manish V. Bais betonte: „Unsere Ergebnisse haben signifikante Implikationen für neue und möglicherweise wirksamere Therapien für Patienten mit Oralkrebs. Er sieht die Studie als „wichtigen Schritt hin zur Entwicklung neuer Therapien“.

Dass die Arbeit an einer Forschungs- und Lehreinrichtung für Zahnmedizin durchgeführt wurde laut Autorin Maria Kukuruzinska ungewöhnlich, aber ein Vorteil denn zahnmedizinische Einrichtungen hätten für die Forschung an Oralkrebs einen Vorteil gegenüber Krebszentren: „Wir sehen die Patienten mit prämalignen Läsionen, während Krebszentren meist nur Patienten sehen, bei denen die Krankheit schon voll entwickelt ist.“

Bereits in früheren Arbeiten konnte Bais nachweisen, dass LSD1 – es spielt normalerweise eine tragende Rolle bei der Zell- und Embryonalentwicklung – bei einer Reihe von Krebserkrankungen „außer Kontrolle gerät“ und überreguliert wird. Das ist etwa bei Kopf-Hals-Krebs, Gehirntumoren oder Tumoren von Ösophagus, Leber oder Lunge der Fall. Dabei verstärke sich die Genexpression mit jedem Tumorstadium, so Bais: „Je schlimmer der Tumor, desto stärker die Expression des Proteins.“

Bais testete unter Laborbedingungen was mit einem Zungentumor passiert, wenn LSD1 blockiert wird – entweder durch Deletion des LSD1-Gens oder durch Inhibition des Proteins. Für letzteres kam ein Small-molecule-Inhibitor zum Einsatz, der die normale Protein-Funktion unterdrückt. Small-molecule-Inhibitoren werden bereits gegen andere Krebsarten eingesetzt, wurden aber bislang noch nicht gegen Oralkrebs getestet. Die Proteininhibition führte zu weniger Tumoraggressivität und mehr Anit-Tumor-Immunität, so Bais.

Dabei ist LSD1 nicht das einzige Problem. Wie Bais erklärte, führt die Überregulation von LSD1 zur Störung des Salvador-Warts-Hippo-Signalwegs, der normalerweise Organwachstum und Geweberegeneration kontrolliert. Das Hippo-Protein YAP, LSD1 und weitere Proteine geraten dann in einen „Teufelskreis“.

Um diesen Kreis zu unterbrechen, haben die Forschenden ihre Bemühungen LSD1 zu inhibieren, indem sie auf YAP abzielen mit einem weiteren Inhibitor kombiniert, Verteporfin. Der Wirkstoff wurde ursprünglich entwickelt, um schwerwiegende Augenkrankheiten zu behandeln, beispielsweise Makuladegeneration. Es wird aber bereits auch in der Krebstherapie getestet. Laut Bais war die Kombination wirksam. Er setzte zusätzlich einen dritten Wirkstoff ein. Wie Bais erläuterte, führte die Verwendung des LSD1-Inhibitors in Kombination mit dem Immuncheckpoint-Inhibitor „anti-Programmed Death 1 ligand antibody“ zu einer „günstigen Antwort“.

„Unsere Ergebnisse liefern die Basis für weitere klinisches Studien zur Therapie von Oralkrebs durch Inhibition von LSD1, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Zielstrukturen“, zeigt sich Bais überzeugt. Bisher seien die Studien zwar im präklinischen Stadium, beschränkt auf Mäuse und menschliches Gewebe. Man wolle die Studien aber auf menschliche, klinische Proben ausweiten.  (ja)