Oropharynxkarzinom: Therapieresistenz durch Paradontitis-Bakterium ‒ Mechanismus aufgeklärt

Wie das Porphyromonas gingivalis die Resistenz von Oropharynxtumoren (OSCC) gegen Chemotherapeutika fördert, hat eine aktuelle US-amerikanische Studie geklärt: Das Bakterium stört die durch die Chemotherapie induzierte Mitophagie und ermöglicht so Resistenzen.

P. gingivalis kommt in der Mundhöhle vor und wir bei Gesunden von nützlichen Bakterien in Schach gehalten. Ist dieses Gleichgewicht jedoch gestört, trägt P. gingivalis wesentlich zur Parodontitis bei. P. gingivalis kann in die ersten Schleimhautzellen im Mund eindringen und dort überleben, dann in tieferes Gewebe eindringen und sich systemisch ausbreiten. Zunehmend wird der Mikroorganismus auch mit anderen Krankheiten wie Alzheimer, Diabetes und Magen-Darm-Krebs in Verbindung gebracht.

Bekannt ist, dass OSCC-Patienten, die mit P. gingivalis infiziert sind, schlechtere Ergebnisse erzielen. Die Mechanismen dahinter hat die vorliegende Arbeit unter die Lupe genommen, mit dem Schwerpunkt darauf, wie intrazelluläre P. gingivalis die Ceramid-abhängige Mitophagie – also die gezielte Entfernung beschädigter Mitochondrien – beim oralen Plattenepithelkarzinom verhindert. 

„Wir haben verstanden, dass P. gingivalis die lethale Autophagie stört und dafür sorgt, dass die Zellen nicht in den Zelltod gehen – was nicht erwünscht ist“, erklärte Ӧzlem Yilmaz, D.D.S., Ph. Professor und klinische Forscherin am College of Dental Medicine am Hollings Cancer Center der Medical University of South Carolina, USA. „Wir mussten verstehen, welcher Teil des Bakteriums mit diesen Wirtsmolekülen interagiert, um diese Resistenz oder diesen Schutz gegen die tödliche Mitophagie zu erzeugen.“

Das Team nahm die Fimbrien genauer unter die Lupe – hervorstehende piliähnliche Proteinstrukturen an der Außenseite der Bakterien. Während die Pili die Funktion haben, Flüssigkeiten oder Objekte zu bewegen, besteht die Hauptaufgabe der Fimbrien darin, sich zu befestigen.

Besim Ogretmen, Ph.D., dessen Labor sich auf die Regulierung und Funktion bioaktiver Sphingolipide konzentriert, fand heraus, wo die Interaktion stattfand. Und Yuri Peterson, Ph.D., ein Hollings-Forscher im College of Pharmacy nutze die Vorhersageanalyse, um die starken Interaktionen zwischen den Peptidbündeln und dem Ceramid-Medikament zu identifizieren.

Die Arbeit des Teams deutet darauf hin, dass sich die Fimbrien an bestimmte Proteine auf der Mitophagie-Membran anlagern, die das Ceramid-Medikament an seinem Anlagerungspunkt blockieren und so die tödliche Mitophagie in ihrem Lauf stoppen. „Das nächste Ziel ist also: Können wir Antibiotika einsetzen, um das Protrusionsprotein zu hemmen, sodass es nicht eingreifen kann?“ so Ogretmen über geplante Forschung des Teams.

Eine weitere Frage ist für Yilmaz, wie sich die Variationen der Fimbrien auf ihre Interferenz mit der Mitophagie auswirken. Es gibt viele Stämme von P. gingivalis, und verschiedene Stämme können Modifikationen in der Fimbrienstruktur aufweisen, die ihre Interaktionen mit Zielmolekülen des Wirts beeinflussen können.