Ovarialkarzinom: Fakten zu Fett, Aszites und Anti-Tumor-Immunität

Eine Studie von Ludwig Cancer Research hat einen Schlüsselmechanismus identifiziert, durch den fortgeschrittener Eierstockkrebs die Anti-Tumor-Immunreaktion unterdrückt und Immuntherapien widersteht.

Unter der Leitung von Prof. Lydia Lynch von Ludwig Princeton und veröffentlicht in der aktuellen Ausgabe von „Science Immunology“, beschreibt die Studie detailliert, wie Aszitesflüssigkeit – die in großen Mengen produziert wird, wenn sich Eierstockkrebs von den Eierstöcken in den Bauchraum und seine Organe ausbreitet – zytotoxische Lymphozyten, eine Klasse von Immunzellen, die Krebszellen abtöten, sabotiert.

Hohe Lipidkonzentrationen schädigen zytotoxische Lymphozyten

„Obwohl Aszitesflüssigkeit seit langem als immunsuppressiv bekannt ist, war unklar, was genau ihr diese Eigenschaft verleiht“, erklärte Lynch. „Durch die groß angelegte Analyse von Stoffwechselbausteinen und Nebenprodukten in Aszites haben wir herausgefunden, dass bestimmte Fettarten bzw. Lipide, die in hohen Konzentrationen in der Flüssigkeit vorkommen, drei Arten zytotoxischer Lymphozyten schädigen: natürliche Killerzellen (NK-Zellen), T-Zellen und angeborene T-Zellen. Unsere Studien identifizieren zudem einen Mechanismus des Lipidimports durch NK-Zellen, der diese Dysfunktion verursacht, und liefern Hinweise darauf, dass dieser Mechanismus als Ziel für eine Immuntherapie gegen Eierstockkrebs infrage kommt.“

Aufgrund der unklaren Symptome und des Mangels an zuverlässigen Screening-Tests haben mehr als 70 Prozent der Frauen bereits Metastasen, wenn bei ihnen ein hochgradiger seröser Eierstockkrebs (HGSOC) diagnostiziert wird. Dies erklärt teilweise, warum nur etwa 10–15 Prozent der in klinischen Studien untersuchten HGSOC-Patientinnen auf eine Immuncheckpoint-Blockade ansprachen, eine Immuntherapie, die einen T-Zell-Angriff auf Tumore stimuliert.

NK-Zellen infiltrieren Tumore ebenfalls und gelten als attraktive Kandidaten für zelluläre Immuntherapien, bei denen einem Patienten entnommene Immunzellen im Labor gezüchtet und zur Krebstherapie reinfundiert werden. Im Gegensatz zu T-Zellen, die hochspezifisch auf bösartige Zellen abzielen und sorgfältig ausgewählt werden müssen, um wirksame Therapien zu sein, sind NK-Zellen Generalisten, wenn es darum geht, Krebszellen abzutöten. Sie verursachen zudem seltener gefährliche Autoimmunreaktionen als T-Zellen. NK-Zellen leiden jedoch bei Krebspatienten unter akuten Stoffwechselstörungen, was ihre therapeutische Wirksamkeit beeinträchtigt.

In der aktuellen Studie untersuchten Lynch und ihre Kollegen – darunter Erstautorin Karen Slattery vom Trinity College Dublin und Seniorautorin Marcia Haigis von Ludwig Harvard – zunächst zytotoxische Lymphozyten aus Primärtumoren und Metastasen von Patienten und stellten fest, dass alle Subtypen funktionell beeinträchtigt waren. Bemerkenswerterweise neigten alle zur Produktion sehr geringer Mengen von Perforin und Granzym B, Molekülen, die jeweils Löcher in Zielzellen stechen und sie in den programmierten Zelltod treiben.

Die Forscher untersuchten anschließend die möglichen Ursachen der NK-Zell-Dysfunktion. Eine groß angelegte Analyse von Stoffwechselnebenprodukten und -bausteinen in Aszites von unbehandelten HGSOC-Patientinnen ergab, dass die Flüssigkeit reich an Nährstoffen wie Aminosäuren und Glukose – die für die Lymphozytenfunktion benötigt werden – sowie an Fetten ist.

Nachdem die Forscher andere mögliche Ursachen für die NK-Zell-Dysfunktion bei Aszites untersucht und ausgeschlossen hatten, untersuchten sie, ob metabolische Faktoren das Phänomen erklären könnten. Ihre Experimente zeigten, dass Fette eine zentrale Rolle bei der beobachteten Immunzell-Dysfunktion spielen.

Überlastete NK-Zellen

Sie fanden heraus, dass NK-Zellen durch den Zustrom bestimmter Lipide im Aszites – insbesondere des Metaboliten Phosphatidylcholin (36:1) – so stark überlastet sind, dass sie nicht mehr in der Lage sind, Fette zu verarbeiten, zu speichern und zu verarbeiten. Diese Funktionsstörung beeinträchtigt wiederum ihre Fähigkeit, Aminosäuren und Glukose aufzunehmen und zu verwerten. Mangels dieser wichtigen Nährstoffe stellen NK-Zellen die Produktion stimulierender Immunfaktoren wie IFNγ und TNFα ein und legen ihre zelltötende Maschinerie lahm.

Lynch und ihre Kollegen berichten, dass diese Funktionsstörungen durch die Entfernung von Lipiden im Aszites rückgängig gemacht werden konnten. Dadurch wurde die Fähigkeit der NK-Zellen wiederhergestellt, Glukose zu importieren, Granzym B zu exprimieren, IFNγ und TNFα zu produzieren und Krebszellen abzutöten. Auch andere Arten zytotoxischer Lymphozyten produzierten mehr Granzym B, wenn die Lipide im Aszites entfernt wurden. Dies deutet darauf hin, dass Lipide allgemeiner für die immunsuppressiven Eigenschaften des Aszites verantwortlich sein könnten.

Blockade des Lipidtransporters SCARB1 hilft NK-Zellen

Die Forscher identifizierten außerdem den Lipidtransporter SCARB1, der in hohen Konzentrationen auf der Oberfläche von NK-Zellen exprimiert wird, die Aszitesflüssigkeit ausgesetzt sind, und eine Schlüsselrolle bei deren Funktionsstörung spielt. In Zellkulturexperimenten zeigten sie, dass die Blockierung des Lipidimports durch SCARB1 die Aufnahme lebenswichtiger Nährstoffe wiederherstellt und die zytotoxische Funktion von NK-Zellen steigert, selbst wenn diese von malignem Aszites umgeben sind.

„Das Verständnis, wie Aszites die Immunantwort auf das Ovarialkarzinom beeinflusst, dürfte für das Forschungsgebiet von großem Nutzen sein“, sagte Lynch. „Wir können nun verschiedene Strategien zur gezielten Beeinflussung des Lipidimports durch Immunzellen testen, um zu sehen, ob eine davon die Anti-Tumor-Immunität wiederherstellen oder die Wirksamkeit der Immuntherapie bei Patientinnen mit Eierstockkrebs verbessern kann.“

Diese Studie wurde vom Ludwig Institute for Cancer Research, dem Ludwig Center in Harvard, der Irish Cancer Society, den US National Institutes of Health, der Science Foundation Ireland, der Ireland East Hospital Group, der National Maternity Hospital Foundation, der Glenn Foundation for Medical Research, der American Association for Cancer Research und der Company of Biologists unterstützt.

Lynch ist ordentliches Mitglied des Princeton Branch des Ludwig Institute for Cancer Research und Professorin am Department für Molekularbiologie der Princeton University.

Über Ludwig Cancer Research

Ludwig Cancer Research ist ein internationales Netzwerk renommierter Wissenschaftler, das seit mehr als 50 Jahren Pionierarbeit in der Krebsforschung leistet und wichtige Entdeckungen hervorbringt. Ludwig verbindet Grundlagenforschung mit der Translation und klinischen Evaluierung seiner Entdeckungen, um die Entwicklung neuer Krebsdiagnostik, Therapien und Präventionsstrategien zu beschleunigen. Seit 1971 hat Ludwig über das gemeinnützige Ludwig Institute for Cancer Research und die sechs Ludwig Centers in den USA fast 3 Milliarden US-Dollar in die Wissenschaft investiert.