PanK4 als Regulator des Glukose- und Lipidstoffwechsels identifiziert

Forscher um Prof. Maximilian Kleinert vom Deutschen Institut für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke (DIfE) haben herausgefunden, dass das Protein PanK4 eine entscheidende Rolle im Energiestoffwechsel der Skelettmuskulatur spielt.

Die Skelettmuskulatur macht etwa 30 bis 40 Prozent des Körpergewichts aus und ist entscheidend für die Aufrechterhaltung eines gesunden Glukose- und Lipidstoffwechsels. Ist die Fähigkeit der Skelettmuskulatur gestört, Glukose effizient zu nutzen oder zu speichern, kann das die Glukosehomöostase im gesamten Körper beeinträchtigen und zur Insulinresistenz führen – einem Hauptrisikofaktor für Typ-2-Diabetes. Dennoch gibt es nur wenige Therapieoptionen, die auf die Muskulatur abzielen, um Stoffwechselerkrankungen zu behandeln, erklären die Autoren eingangs.

Bewegung verbessert die Glukoseaufnahme in den Muskeln und fördert die metabolische Flexibilität, wodurch sie eine wirksame Methode zur Verbesserung des Glukosestoffwechsels, insbesondere bei Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes, darstellt. Die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind allerdings noch weitestgehend unbekannt. Sie waren daher Inhalt der Untersuchungen des internationalen Forscherteams unter der Koordination von Kleinert vom DIfE. Mithilfe moderner massenspektrometrischer Methoden gelang es, Proteine zu identifizieren, die in menschlichen und tierischen Muskeln in Folge von körperlicher Bewegung phosphoryliert werden. Eines dieser Proteine ist die Pantothenatkinase 4 (PanK4). Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „Nature Communications“ veröffentlicht.

Verlauf der Studie

Um zu verstehen, wie PanK4 den Energiestoffwechsel im Skelettmuskel beeinflusst, nutzten die Forscher verschiedene genetische Mausmodelle (Knockout und Überexpression), mit denen sie physiologische Untersuchungen, wie z. B. Laufbandstudien und Glukosetoleranztests, machten. Zudem untersuchten die Forschenden menschliches Muskelgewebe, das nach dem Training entnommen wurde, führten Stoffwechselanalysen durch und nutzten molekularbiologische Methoden wie RNA-Sequenzierung und Proteinanalysen.

Sie stellten fest, dass das generelle Fehlen von PanK4 bei Mäusen u. a. zu einem verringerten Wachstum und einer reduzierten Skelettmuskelmasse führt. Zudem hatten Tiere, bei denen PanK4 spezifisch in der Muskulatur fehlte, einen erhöhten Fettanteil und eine beeinträchtigte Fettsäureoxidation in der Muskulatur. Metabolomische Analysen zeigten, dass PanK4 eine Rolle bei der Regulation von Acetyl-CoA in der Skelettmuskulatur spielt. Das Fehlen von PanK4 führte zu einer signifikanten Erhöhung von Acetyl-CoA, was die Regulation von Fettsäureoxidation und Glukosemetabolismus beeinträchtigte. Letzteres äußerte sich bei den muskelspezifischen PanK4-Knockout-Mäusen im Training durch eine verminderte Glukoseaufnahme während der Insulinstimulation und bei Muskelkontraktion.

Im Gegensatz dazu zeigte sich bei Mäusen mit einer Überexpression von PanK4 eine signifikante Verbesserung der Glukoseaufnahme in den Muskeln und eine Reduktion der Acetyl-CoA-Spiegel, was die Bedeutung von PanK4 als Regulator des Glukosemetabolismus unterstreicht. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass PanK4 eine Schlüsselrolle in der Aufrechterhaltung der metabolischen Flexibilität spielt, insbesondere im Hinblick auf die gleichzeitige Nutzung von Fettsäuren und Glukose als Energieträger.

Neue therapeutische Ansätze

„Mit PanK4 haben wir ein spannendes neues Protein für den Muskelstoffwechsel entdeckt, das sich – aufgrund seiner Bedeutung für den Stoffwechsel – mit den etablierten Schwergewichten wie mTOR, AMPK und Akt messen kann“, erklärt Kleinert und fügt hinzu. „Eine gezielte Modulation von PanK4 könnte helfen, die metabolische Gesundheit zu verbessern und die Blutzuckerkontrolle zu unterstützen.“ Demzufolge könnte PanK4 ein vielversprechendes Ziel für Therapien sein, um Stoffwechselstörungen wie Typ-2-Diabetes zu behandeln.

Die Entdeckung, dass PanK4 durch Bewegung aktiviert wird und den Energiestoffwechsel im Muskel verbessert, zeigt, warum körperliche Aktivität so wichtig für die Gesundheit ist. „Regelmäßige Bewegung sorgt nicht nur für eine gesteigerte Fitness, sondern hat auch tiefgreifende Auswirkungen auf den Stoffwechsel, was ein motivierender Faktor für einen aktiven Lebensstil sein kann“, sagt Kleinert.

Zukünftige Studien geplant

In zukünftigen Studien wollen Kleinert und sein Team herausfinden, wie genau die Phosphorylierung von PanK4 durch Bewegung oder Insulin dessen Aktivität steuert und wie dies mit der Regulation von Acetyl-CoA und der metabolischen Flexibilität verknüpft ist. Auch die Rolle von PanK4 in anderen Geweben wie dem Hypothalamus und seine Auswirkungen auf die systemische Energiehomöostase müssen weiter untersucht werden.