Pankreaskarzinom: Erstmals prämaligne Läsionen mit Magnetresonanztomographie entdeckt

Vorläuferläsionen von Bauchspeicheldrüsenkrebs sind mittels Magnetresonanztomographie (MRT) schwer zu charakterisieren. Eine spezielle Form des MRT, das Diffusion Tensor Imaging (DTI) kann hier jedoch helfen.

Forschende unter der Leitung von Noam Shemesh und Carlos Bilreiro vom Champalimaud Centre for the Unknown (USA) haben dies in einer neuen Untersuchung nun zeigen können. Die Wissenschaftler erhoffe sich von den Ergebnissen ihrer in „Investigative Radiology“ publizierten Studie, dass sie zur frühzeitigen Diagnose von Bauchspeicheldrüsenkrebs beitragen kann. Denn, so heißt es in einer aktuellen Mitteilung des Zentrums anlässlich der Publikation der Arbeit, die Rate des Fünf-Jahres-Überlebens von Patienten mit Pankreaskarzinom liege bei 44 Prozent, wenn sich die Erkrankung noch in einem lokalisierten Stadium befindet. Kommt es zur Metastasierung, sinke die Rate auf nur drei Prozent. Den Anteil duktaler Adenokarzinome des Pankreas (PDAC) an allen Krebserkrankungen der Bauchspeicheldrüse beziffern die Wissenschaftler mit 95 Prozent. Viele davon entwickeln sich aus Vorläuferläsionen – intraepitheliale Neoplasien des Pankreas (PanIN). Deshalb ist es so wichtig für eine frühzeitige Diagnose, prämaligne Veränderungen – hauptsächlich PanINs – aufzuspüren.

Das Problem dabei besteht laut den Forschenden darin, dass es für die Früherkennung von PanINs keine nichtinvasiven Diagnose-Tools gibt – anders als bei Kolorektalkarzinomen. Eine weitere Folge dieses Mangels ist, dass dadurch die Biologie von PanINs und die Entstehung von Pankreastumoren weiter im Dunkeln bleibt. „Die Identifizierung von PDAC-Vorläuferläsionen, vor allem PanINs, könnte die frühzeitige Diagnose und die Entwicklung wirksamerer Therapien ermöglichen“, schreiben die Studienautoren.

Neue Anwendung eines bereits bestehenden Verfahrens

Die Forschenden schreiben aber auch, dass „PanINs nicht von den aktuell eingesetzten bildgebenden Verfahren erkannt werden“. Ziel der Arbeitsgruppe war es daher, ein solches Verfahren zu finden – dabei stießen sie auf das DTI. „Das DTI ist ein Verfahren, das auf der Diffusion von Wassermolekülen in Gewebe beruht“, erklärt Shemesh. „Weil Wassermoleküle innerhalb von Zellen diffundieren und mit den Zellwänden und anderen mikroskopisch kleinen Objekten interagieren, eignen sie sich als endogener Tracer für die Gewebemikrostruktur.“

Das DTI wird üblicherweise in der Hirnbildgebung eingesetzt, was aber seine Verwendung bei der Untersuchung anderer Organe nicht ausschließt. Das Verfahren ist nicht neu – es wurde bereits vor 30 Jahren entwickelt –, aber eben noch nie im Kontext von Bauchspeicheldrüsenkrebs-Vorläuferläsionen eingesetzt. Bilreiro und Shemesh überlegten gemeinsam, welches MRT-Verfahren PanINs von einfachen benignen Pankreaszysten unterscheiden könnte. Sie führte gemeinsam mit Tania Carvalho von der Histologie-Plattform der Champalimaud Foundation eine Studie durch. Gemeinsam erkannten die Forschenden, dass es aufgrund von PanINs zu Veränderungen in der Mikrostruktur von Geweben kommt. Für die weitere Arbeit erwies sich die Multidisziplinarität des Teams – bestehend aus Radiologen und (Human- sowie Veterinär)Pathologen, MRT-Technikern und -Wissenschaftlern – als ausgesprochen hilfreich.  Shemesh sagt: „Für translationale Zwecke ist es nützlich und effizient, wenn man ein bereits existierendes Verfahren modifizieren oder anpassen kann, anstatt ein neues zu entwickeln. In jedem MRT-Scanner ist diese Möglichkeit schon implementiert. Es ist nur die Art und Weise, wie wir ihn einsetzen, die ein bisschen neu ist.“

Unter Einsatz von DTI waren die Wissenschaftler in der Lage mikrostrukturelle Veränderungen in Pankreasproben zu erkennen, die ein Hinweis auf PanINs sind. Auch in vivo bei transgenen Mäusen, die anfällig für die Entwicklung solcher Veränderungen sind, ließen sich diese mittels DTI darstellen. „Die Diffusion verleiht den Aufnahmen ein Kontrastniveau, bei dem wir feststellen können: ‚Oh, hinter diesen Pixeln verbirgt sich wahrscheinlich ein PanIN‘“.

Von Mäusen und menschlichen Proben

Die Forscher begannen damit, Gewebeproben des Pankreas genetisch veränderter Mäuse in einem der stärksten MRT-Scanner der Welt abzubilden, den das Shemesh-Labor 2015 erworben hatte: einem Ultrahochfeld-MRT-Gerät mit 16,4 Tesla. Zum Vergleich: In der klinischen Praxis werden normalerweise 1,5-Tesla- oder 3-Tesla-Scanner verwendet.

Anschließend verglichen die Wissenschaftler die DTI-Aufnahmen jeder Biopsie mit der histologischen Analyse derselben Probe, um festzustellen, ob die identifizierten Läsionen mit jenen übereinstimmten, die in der Histologie der Proben zu sehen waren. Dies war der Fall – und die Übereinstimmung war sehr genau. „Mithilfe der Möglichkeiten der hochmodernen MRT-Ausrüstung in unserem Labor ist es uns gelungen, eine MRT-Mikroskopietechnik zu entwickeln, mit der wir die erhaltenen Bilder direkt mit histologischen Objektträgern vergleichen können“, sagt Bilreiro. „Mit dieser Technik konnten wir nachweisen, dass moderne Diffusionsbildgebungssequenzen – DTI – in der Lage sind, prämaligne Pankreaskrebsläsionen zu erkennen.“ Das Team zeigte außerdem, dass die Läsionen in vivo in den transgenen Mäusen erkannt werden konnten. „Wir haben dies mit unserem anderen großen Magneten gemacht, einem 9,4-Tesla-Scanner“, erklärt Shemesh. „Und tatsächlich haben wir die Mäuse auch zu mehreren Zeitpunkten mit einem kleinen 1-Tesla-Scanner abgebildet, der einem klinischen MRT-Gerät entspricht.

Schließlich wandten sich die Forschenden menschlichen Gewebeproben zu. „Wir haben Proben von Patienten erhalten und gezeigt, dass unsere Ergebnisse auf den Menschen übertragbar sind“, berichtet Shemesh. „Wir haben Teile der menschlichen Bauchspeicheldrüse entnommen und sie auf die gleiche Weise gescannt wie die Mausproben.“ Histologie und Pathologie der Proben zeigten, dass DTI auch beim Erkennen menschlicher Läsionen effizient und effektiv war.“

„Unsere Arbeit ist ein Machbarkeitsnachweis und bietet eine Grundlage für eine tatsächliche Studie an Menschen, an Patienten mit einer Methode, die bereits im Wesentlichen implementiert ist“, schlussfolgert er. Für jede zukünftige klinische Anwendung sind eindeutig weitere Studien erforderlich: „Technische Unterschiede zwischen MRT in der Grundlagenforschung und klinischer Bildgebung sind offensichtlich“, schreiben die Autoren, „und […] ein Auflösungsverlust [ist] aufgrund von Hardware-Beschränkungen bei klinischen Scannern und zeitlichen Limitationen bei der Bildgebung am Patienten zu erwarten. In zukünftigen Studien sollte untersucht werden, ob DTI im klinischen Kontext zur Erkennung und Charakterisierung von PanIN verwendet werden kann […]. Eventuelle Kombinationen von DTI mit anderen Diagnosewerkzeugen könnten zur Erhöhung der Spezifität verwendet werden.” Die Forschenden denken dabei etwa an die Flüssigbiopsie und Künstliche Intelligenz.

In Bezug auf eine zukünftige Zusammenarbeit Forschung und Kliniken gibt sich Shemesh enthusiastisch: „Meine Forschung besteht darin, den Kontrast [in den Bildern] zu finden, aber ich würde mich sehr freuen, mit Ärzten oder Radiologen zusammenzuarbeiten, die dies genauer untersuchen möchten, und ihnen zu helfen, dies bei einer größeren Population abzubilden. Es ist immer sehr befriedigend zu wissen, dass etwas, das man entwickelt hat, Patienten helfen kann.“ Der Forscher betont auch die Bedeutung solcher Kooperationen. „Die Entwicklung dieses Projektes hat Jahre gedauert. Es hat viel Mühe gekostet, die Bildgebung bei den transgenen Mäusen zu entwickeln […]. Es war ein enormer Aufwand und eine Menge Arbeit. Und ich denke, es hat sich am Ende gelohnt, und es war wirklich, wirklich spannend.“

Bilreiro ergänzt: „Ich glaube, diese Studie stellt einen Meilenstein in der Forschung zu prämalignen Pankreaskrebsläsionen dar. Wir können diese Läsionen jetzt bei Tieren erkennen und besser verstehen, wie sich Bauchspeicheldrüsenkrebs entwickelt. Wir wissen auch, dass DTI bei der menschlichen Bauchspeicheldrüse genauso wirksam ist. Was die klinische Anwendung betrifft, sind weitere Studien erforderlich, um die Technik an den klinischen Kontext anzupassen und Interventions- oder Überwachungsmöglichkeiten für prämaligne Läsionen zu erkunden. Diese Studie stellt somit einen ersten Schritt zur Früherkennung von Bauchspeicheldrüsenkrebs mit Magnetresonanztomographie dar, noch bevor sich der Krebs entwickelt.“