Pankreasorganoide für die Krebsforschung: DFG fördert Ulmer Wissenschaftler mit Reinhart Koselleck-Projekt

Die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) unterstützt ein Forschungsprojekt von Prof. Alexander Kleger, Leiter des Institutes für Molekulare Onkologie und Stammzellbiologie (IMOS) am Universitätsklinikum Ulm, mit einer Reinhart Koselleck-Förderung in Höhe von 1,25 Millionen Euro.

Der Mediziner forscht mit einem innovativen Ansatz zur Entstehung und frühen Entwicklung von Bauchspeicheldrüsenkrebs. Dabei kommen stammzellbasierte, künstliche Bauchspeicheldrüsen zum Einsatz sowie neue Verfahren zur Nachbildung der Tumorumgebung.

Kleger und sein Team haben im IMOS Pankreasorganoide auf der Grundlage humaner pluripotenter Stammzellen entwickelt, mit deren Hilfe die pathophysiologischen Zusammenhänge der frühen Krebsentstehung geklärt werden sollen. „Bei diesem Forschungsvorhaben steht nicht das Spät- oder Endstadium der Krebserkrankung im Vordergrund, sondern es geht darum, Vorläuferstadien aufzudecken und frühe Ereignisse zu identifizieren, die eine Rolle als Krebsauslöser spielen“, erklärt Kleger. Genauer gesagt soll in dem Projekt aufgeklärt werden, wie sich frühe Ereignisse zusammen mit genetischen, epigenetischen und umweltbedingten Faktoren auf die Tumorentstehung und -entwicklung auswirken. Welche Rolle spielen der Ursprungszelltyp oder bestimmte genetische Mutationen? Welchen Einfluss haben die Zellen der Mikroumgebung auf die Krebsentwicklung? Wie tragen Umweltfaktoren oder eine bestimmte Lebensweise zur Entstehung von Bauchspeicheldrüsenkrebs bei? Dazu gehören beispielsweise Faktoren wie Alkohol, Nikotin, Ernährung oder Medikamente.

Das übergeordnete Ziel des FIRE-Projektes (Fighting pancreatic cancer by origin and niche) ist die Entwicklung neuer diagnostischer und therapeutischer Strategien bei Bauchspeicheldrüsenkrebs. Das heißt, einerseits suchen die an dem Projekt beteiligten Wissenschaftler nach Biomarkern, die Hinweise auf Vorläuferstadien geben und damit helfen, die Früherkennung zu verbessern. Denn fatalerweise bleiben die Betroffenen oft lange beschwerdefrei, und wenn dann die ersten Symptome zutage treten, ist die Krankheit meist schon sehr weit fortgeschritten. Andererseits erhoffen sich die Forschenden Erkenntnisse zur Vorbeugung und zur Behandlung von Tumoren im bereits fortgeschrittenen Stadium der Krankheit. „Für die Entwicklung personalisierter Therapien brauchen wir präzise Angriffsflächen. Denn jeder Krebs ist anders“, betont der Ulmer Mediziner.

Das Reinhart Koselleck-Programm dient der Förderung besonders innovativer und im positiven Sinne risikobehafteter Forschung. Es richtet sich an Forschende, die sich in ihrem Feld durch besondere wissenschaftliche Leistungen ausgewiesen haben. Das prestigeträchtige Programm ist nach dem Historiker Reinhart Koselleck. Die Förderdauer beträgt fünf Jahre.

Wie können frühe Krebsstadien mit ihrer Umgebung kommunizieren?

Was das Projekt so einzigartig macht, ist die innovative Methodik: „Die Protokolle zur Entwicklung von Bauchspeicheldrüsenorganoiden wurden an unserem Institut aus humanen pluripotenten Stammzellen über Jahre hinweg entwickelt“, erläutert Kleger. „Wie ihr natürliches Vorbild bestehen sie aus unterschiedlichen Zelltypen, entweder aus azinären (Drüsen-) oder duktalen (Gang-) Zellen – beides Ursprung von Bauchspeicheldrüsenkrebs. Sie lassen sich genetisch definieren und damit biologisch maßschneidern.“ Für deren längere Kultur und Interaktion mit Zellen ihrer Umgebung verwenden die Ulmer Forscher ein Organkulturgerüst auf der Basis von Schweineharnblasen. Um die Wechselwirkung und Kommunikation zwischen Tumor und Umgebung zu untersuchen, kommen neben dem Harnblasenmodell, auch innovative Kokulturen und 3-D-Biodruck-Techniken zum Einsatz. Die Forschenden wollen so herausfinden, welche Signalübertragungswege gerade in der frühen Phase der Tumorbildung eine Rolle spielen. Eine Blockade solcher Kommunikationswege könnte in Zukunft therapeutisch genutzt werden, um den Tumor besser behandeln zu können.

Das neuartige Kulturmodell aus künstlicher Bauchspeicheldrüse und Tumorumgebung hilft außerdem, Tierversuche zu reduzieren. Die Universität Ulm ist Teil des vom Land Baden-Württemberg geförderten 3R-Netzwerkes. Ziel dieser gemeinsamen Initiative ist es, Tierversuche zu ersetzen (replace), zu reduzieren (reduce) und zu verfeinern (refine).

Die Hauptarbeit des Projektes findet am IMOS statt. Da das Forschungsvorhaben allerdings sehr umfangreich ist, sind auch externe Kooperationspartner eingebunden: dazu gehören Prof. Ivan Costa von der Universität Aachen, Prof. Roland Rad von der TU München sowie Prof. Gabriele Capurso vom Pankreaszentrum in San Raffaele, Mailand (Italien). Ein weiterer Kooperationspartner ist Dr. Medhanie Mulaw von der Zentralen Einheit für Einzelzellsequenzierung der Universität Ulm.