Parkinson: Schon kleine Wirkstoffmengen können die Proteinverklumpung verhindern

Aggregationshemmer sind ein vielversprechender Ansatz, um neurodegenerative Erkrankungen zu behandeln. Wissenschaftler haben nun herausgefunden, dass eine unerwartet kleine Menge des Bindeproteins AS69 ausreicht, um die Aggregation im Fall von Morbus Parkinson zu unterbinden.

Bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Demenz oder Morbus Parkinson lagern sich einzelne Proteinbausteine, sogenannte Monomere, zusammen. Es entstehen zunächst Oligomere, die ihrerseits die weitere Keimbildung forcieren. Dies resultiert in faserförmigen Strukturen, den Fibrillen, die sich zu größeren Proteinverklumpungen zusammenlagern. Die Aggregate werden verdächtigt, neurotoxisch zu sein und somit die Erkrankung auszulösen und zu verbreiten. Neben anderen therapeutischen Ansätzen versuchen Forschende, diese Aggregation zu verhindern.

2019 fand ein Forschungsteam der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (HHU) und des Forschungszentrums Jülich (FZJ) unter der Federführung von Jun.-Prof. Dr. Wolfgang Hoyer, Leiter der Arbeitsgruppe „Chemische Biologie der Proteinaggregation“ am HHU-Institut für Physikalische Biologie, dass das Bindeprotein AS69, ein Beta-Wrapin, die Aggregation von Alpha-Synuclein verhindern kann. Dieses Monomer bildet sonst die Fibrillen, die mit Morbus Parkinson in Verbindung stehen.

Nun hat das Forschungsteam um Hoyer untersucht, warum AS69 die Zusammenlagerung von Alpha-Synuclein-Monomeren zu Fibrillen verhindern kann. Sie fragten sich auch, wie hoch die Konzentration des Bindeproteins sein muss, um die Aggregation effektiv zu verhindern.

Dr. Celina Schulz, Postdoktorandin an der HHU und Erstautorin der Studie, erklärt: „AS69 bildet zusammen mit einem Alpha-Synuclein-Monomer einen Komplex, der die weitere Keimbildung verhindert.“ Der Komplex besteht aus einem definiert gefalteten Teil und flexiblen „Ärmchen“ des Alpha-Synucleins, die sich in Oligomere – die Orte der Keimbildung – einbauen und diese dadurch für eine nachfolgende Fibrillenbildung unschädlich machen.

„Wir verstehen jetzt, wieso nur eine vergleichsweise kleine Konzentration des Bindeproteins benötigt wird, um die Aggregation der Keime zu ersticken. Es ist also keinesfalls so, dass ebenso viele Bindeproteine wie Monomere gebraucht werden, wie auf den ersten Blick zu erwarten wäre“, erklärte Hoyer. Dies liegt daran, dass ein einzelner Komplex die Bildung kompletter Fibrillen blockiert, in die sonst eine große Zahl von Monomeren eingebaut werden.

Die Forschenden vermuten, dass der Mechanismus für verschiedene Wirkstoffkandidaten gilt und damit auch in einer Reihe von potenziellen therapeutischen Einsatzfeldern eine Rolle spielt. Hoyer: „Zu denken ist hier an andere Bindemoleküle, die aktuell für viele Proteinaggregationskrankheiten entwickelt werden.“