PCOS: Bestimmte Genvarianten mit erhöhter Testosteronproduktion assoziiert

US-Wissenschaftler haben DNA-Varianten in Regionen identifiziert, die die Expression von Genen regulieren, die mit dem polyzystische Ovarialsyndrom (PCOS) assoziiert sind. Eines der Gene könnte direkt für die erhöhten Testosteronwerte bei Frauen mit PCOS verantwortlich sein.

Das polyzystische Ovarialsyndrom (PCOS) ist eine der häufigsten Erkrankungen bei Frauen im gebärfähigen Alter und betrifft weltweit rund zehn bis 15 Prozent der menstruierenden Bevölkerung. Der Erkrankung liegt eine komplexe genetische Störung zugrunde, die zu teils schwerwiegenden kardiometabolischen Komplikationen führt und eng mit dem Auftreten von Typ-2-Diabetes und Fettleibigkeit verbunden ist.

Charakteristische Merkmale für PCOS sind erhöhte Testosteronwerte und ein gestörter Eisprung, der häufig mit Unfruchtbarkeit einhergeht. Darüber hinaus führen hohe Testosteronspiegel oft zu einer mehr oder weniger ausgeprägten Virilisierung.

In einer neuen Studie unter der Leitung von Dr. Andrea Dunaif an der Icahn School of Medicine am Mount Sinai Krankenhaus (USA) wurden nun spezifische vererbte DNA-Varianten identifiziert, die möglicherweise ursächlich für das hormonelle Ungleichgewicht bei PCOS sind. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „Nature Communications“ veröffentlicht.

Regulatorische Schalter in Suszeptibilitätsgenen

Zu Beginn der Forschungsarbeit wählten die Wissenschaftler um Erstautorin Dr. Laavanya Sankaranarayanan von der Duke University (USA) 14 Genomregionen aus, die zum damaligen Zeitpunkt mit PCOS in Zusammenhang standen. Mithilfe eines Hochdurchsatz-Reporter-Assays untersuchten sie Tausende von DNA-Varianten in diesen Regionen, darunter die Gene FSHB, GATA4 und DENND1A, um regulatorische Schalter zu identifizieren, die mit der Hormonproduktion assoziiert sind.

Anhand von Daten aus Genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) überprüften die Forschenden anschließend, welche dieser regulatorischen Varianten wiederum mit PCOS in Verbindung stehen.  

„Unser innovativer Ansatz, zunächst regulatorische Regionen in PCOS-Suszeptibilitätsgenen zu identifizieren und dann zu bestimmen, welche dieser Regionen mit PCOS assoziiert sind, ermöglichte es uns, die funktionalen Tests auf Regionen zu konzentrieren, die mit hoher Wahrscheinlichkeit krankheitsverursachende Varianten enthalten“, erklärt Dunaif.

Erhöhte Testosteronproduktion im Zellmodell

Um ihren Ansatz zu validieren und den direkten Link zwischen den Genvarianten und der Hormonproduktion zu bestätigen, verwendeten die Forschenden die CRISPR-basierte Epigenom-Editierung und zwei menschliche Zellmodelle. Die Untersuchungen zeigten, dass eine Aktivierung der identifizierten regulatorischen Elemente des DENND1A-Gens in Steroid-produzierenden Zellen der Nebenniere nicht nur die Genexpression von DENND1A, sondern auch die Testosteronproduktion in diesen Zellen erhöht.

Damit liefert die Studie neue Hinweise darauf, dass spezifische Varianten in genregulatorischen Regionen mit erhöhten Testosteronwerten einhergehen und die hormonellen Abweichungen bei Frauen mit PCOS erklären könnten.

„Wir haben erstmals gezeigt, wie bestimmte vererbte DNA-Varianten bei PCOS die Genaktivität verändern und die Testosteronproduktion steigern. Damit bewegen wir uns von der statistischen Assoziation zum biologischen Mechanismus“, so Dunaif.

Potenzial für neue Therapiemöglichkeiten

Diese mechanistischen Erkenntnisse helfen nicht nur, die erbliche Komponente von PCOS besser zu verstehen, sondern bieten auch eine Grundlage für neue Behandlungsmöglichkeiten. Therapien könnten zum Beispiel auf die Gene selbst oder die regulatorischen Schalter abzielen, die für die erhöhte Testosteronproduktion bei PCOS verantwortlich sind. Darüber hinaus könnte der Ansatz, den Dunaif und ihr Team für ihre Studie konzipierten, auch für andere genetisch bedingte Erkrankungen hilfreich sein.

„Die Identifizierung der genauen Mechanismen, durch die DNA-Variationen komplexe Erkrankungen wie PCOS verursachen, ist eine der größten Herausforderungen der Humangenetik. Das von uns entwickelte Konzept könnte die Art und Weise verändern, wie wir komplexe Erkrankungen grundsätzlich untersuchen“, bilanziert Dunaif.

(mkl/BIERMANN)