PDT beim Melanom: Oxidative Verbindungen im Fokus

Neue Erkenntnisse zur Wirkung oxidierender Verbindungen auf Melanomzellen könnten die photodynamische Therapie gezielt verbessern und damit die Behandlungsmöglichkeiten für Hautkrebspatienten erweitern.

Sowohl ultraviolettes als auch sichtbares Licht können Photosensibilisatoren aktivieren, die natürlicherweise im Gewebe vorhanden sind. Bei diesem Prozess entstehen reaktive Sauerstoffspezies, die Biomoleküle wie die Lipide in Zellmembranen schädigen. Diese Reaktionen können jedoch auch zu therapeutischen Zwecken genutzt werden, wie z.B. bei der photodynamischen Therapie zur Bekämpfung von Tumorzellen oder Krankheitserregern.

Am Zentrum für die Erforschung von Redox-Prozessen in der Biomedizin (Redoxoma) an der Universität von São Paulo (USP) haben Forschende einige oxidierende Verbindungen getestet, die in Kombination mit der photodynamischen Therapie zu neuen Strategien zur Bekämpfung des Melanoms führen könnten.

In der Studie, die von Prof. Sayuri Miyamoto vom Institut für Chemie (IQ-USP) koordiniert wurde, entdeckte die Gruppe, dass Endoperoxide, die aus der Oxidation von Ergosterol und 7-Dehydrocholesterol (7-DHC), beides Lipide der Sterolklasse, stammen, den Tod von Melanomzellen auslösen.

„Die große Herausforderung beim Melanom ist sein sehr schnelles Fortschreiten. Obwohl sie nicht die erste Behandlungsoption ist, gewinnt die photodynamische Therapie immer mehr an Aufmerksamkeit, da sie weniger invasiv ist als herkömmliche Behandlungsmethoden wie die Operation. Unser Ziel war es, die photodynamische Therapie zu optimieren, und dazu mussten wir verstehen, was in den Zellmembranen passiert“, sagt Megumi Nishitani Yukuyama, Erstautorin des Artikels.

Den Mechanismus der Photooxidation durchleuchten

Diese Erkenntnis ist Teil einer größeren Studie, die darauf abzielt, die Mechanismen hinter der lichtinduzierten oxidativen Schädigung von Zellmembranen zu verstehen. Die Forschenden analysierten und verglichen, wie die Photooxidation von Ergosterol-Typen I und II, 7-DHC und Cholesterin diese Strukturen beeinflusst. Außerdem identifizierten und charakterisierten sie die wichtigsten Produkte, die bei diesen Oxidationsprozessen entstehen.

„Diese Studie ist wichtig für das Verständnis des Mechanismus der Oxidation dieser Sterole in Membranen, wenn sie verschiedenen Oxidationsmitteln ausgesetzt sind. Sie hilft uns auch zu bestimmen, welche Produkte gebildet werden und welche Auswirkungen diese oxidierten Produkte auf die Membranintegrität haben”, kommentiert Miyamoto.

Ein neues Ergebnis der Forschung war, dass sich die Durchlässigkeit von Zellmembranen je nach Art der oxidativen Schädigung ändert. Alle Zellen sind von einer Zellmembran umgeben, die aus einer Lipiddoppelschicht in Verbindung mit Proteinen besteht. Die strukturelle Grundlage der Doppelschicht bilden Phospholipide, die anfällig für Oxidation sind. Diese Oxidationen können die Integrität der Membran beeinträchtigen, die Durchlässigkeit erhöhen und möglicherweise zum Zelltod führen.

Photooxidationsreaktionen werden nach zwei Hauptmechanismen unterschieden. Bei der Reaktion vom Typ I entstehen reaktive Radikale wie das Superoxid-Radikalanion und Hydroperoxyl-Radikale. Beim Typ II entsteht molekularer Singulett-Sauerstoff, eine hochreaktive Form des Sauerstoffs.

Cholesterin als Antioxidans

Die Studie zeigte, dass die Sterole Ergosterol und 7-DHC bei der radikalischen Oxidation (Typ I) einen größeren Membranschutz bieten als Cholesterin. Bei der durch Singulett-Sauerstoff vermittelten Oxidation (Typ II) erwies sich Cholesterin jedoch als wirksamer.

Dies deutet darauf hin, dass Cholesterin bei Typ-II-Oxidationen als Antioxidans wirkt. „Es organisiert die Membran so, dass Singulett-Sauerstoff keinen Zugang zu den ungesättigten Lipiden hat, die sonst oxidiert würden. Dieser Test hat gezeigt, dass Cholesterin sehr wichtig für den Schutz der Zellmembranen vor lichtbedingten Schäden ist“, erklärt Miyamoto.

Während des Membranschutzes werden diese Sterole jedoch zu verschiedenen Produkten oxidiert, darunter auch Endoperoxide. Die Studie zeigte, dass Endoperoxide, die von 7-DHC und Ergosterol abgeleitet sind, bei diesen Prozessen am stabilsten sind. „In der Arbeit, die wir letztes Jahr in Nature veröffentlicht haben, haben wir gezeigt, dass 7-DHC als Antioxidans wirkt und die Zellen bei radikalischen Oxidationsreaktionen vor dem Tod durch Ferroptose schützt. Aber bei der Ausübung dieser Funktion wird es oxidiert und erzeugt verschiedene Produkte“, so Miyamoto.

Die Rolle von Ergosterol

7-DHC ist ein Vorläufer von Cholesterin, und beide sind bei Säugetieren weit verbreitete Sterole. Ergosterol hingegen ist ein in Hefe vorkommendes Sterol, das eine ähnliche Struktur wie 7-DHC aufweist. Wenn es oxidiert wird, bildet es ebenfalls Endoperoxide. Laut Yukuyama „war die Literatur über Ergosterol etwas kontrovers. Deshalb haben wir eine vergleichende Studie durchgeführt, um die Mechanismen der schützenden oder schädigenden Wirkung dieser Sterole zu klären“.

Die Gruppe untersuchte auch die Lebensfähigkeit von A375-Melanomzellen, die mit 7-DHC, Ergosterin und ihren durch photodynamische Therapie erzeugten Endoperoxiden behandelt wurden, einem Prozess, der Typ-I- und Typ-II-Oxidation induziert. Interessanterweise erwiesen sich die durch Singulett-Sauerstoff erzeugten Endoperoxide von Ergosterin und 7-DHC als wirksamer bei der Vernichtung von Melanomzellen als ihre Vorläufermoleküle.

„Als Nächstes wollen wir untersuchen, wie unterschiedliche Konzentrationen von Endoperoxiden und verschiedene Strahlungsdosen ihre Wirkung beeinflussen. Die Studie hat die Tür zu mehreren Fragen geöffnet“, sagt Yukuyama.