Phase-I-Studie: Experimentelles siRNA-Therapeutikum senkt Lipoprotein(a)-Werte beim Menschen drastisch

Auf der Jahrestagung des American College of Cardiology wurden Daten einer Phase-I-Studie präsentiert, die zeigen, dass das experimentelle siRNA-Therapeutikum SLN360 den Lipoprotein(a)-Spiegel im Blut von Menschen mit erhöhtem Lipoprotein(a) um bis zu 98 Prozent senken kann.

Die am 3. April in Washington D.C. präsentierte Studie wurde zeitgleich im Fachmagazin „JAMA“ publiziert. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die siRNA-Therapie eine vielversprechende Strategie zur Vorbeugung vorzeitiger Herzerkrankungen bei Menschen mit hohen Lipoprotein(a)-Werten darstellt, von denen schätzungsweise jeder fünfte Mensch weltweit betroffen ist, erläutern die Forscher um Dr. Steven E. Nissen, Kardiologe an der Cleveland Clinic (USA) und Hauptautor der Studie.

Bedeutung von Lipoprotein(a) für kardiovaskuläre Erkrankungen

Zwar gibt es wirksame Therapien zur Verringerung des Risikos von Herzerkrankungen durch Senkung des „schlechten“ Cholesterins Low-Density-Lipoprotein (LDL) und anderer Lipide, doch gibt es bisher keine zugelassenen Behandlungen zur Senkung von Lipoprotein(a), einem weniger bekannten Risikofaktor für Herzerkrankungen. Lipoprotein(a) ist eine Substanz, die im Blutkreislauf vorkommt und LDL-Cholesterin enthält, das an ein Protein namens Apolipoprotein(a) gebunden ist. Lipoprotein(a) trägt zur Ablagerung von Plaque in den Blutgefäßen und zur Bildung gefährlicher Blutgerinnsel bei – Prozesse, die bei vielen Formen von Herzerkrankungen eine wichtige Rolle spielen. Ein abnorm hoher Lipoprotein(a)-Wert wird mit einem hohen Risiko für Herzinfarkt, Schlaganfall und Aortenstenose (Verengung der Aortenklappe) in Verbindung gebracht und gilt als eine der Hauptursachen für schwere Herzprobleme, insbesondere bei jüngeren Menschen.

Besorgniserregend ist die Tatsache, dass der Lipoprotein(a)-Spiegel von den Genen eines Menschen bestimmt wird und von Lebensstilfaktoren wie Ernährung, Rauchen oder Sport unbeeinflusst bleibt. Viele Ärzte führen keine routinemäßigen Untersuchungen des Lipoprotein(a)-Spiegels durch, da es derzeit keine wirksamen Behandlungen für hohe Werte gibt. Dennoch hat die Verwendung von Lipoprotein(a) als Biomarker zur Identifizierung von Patienten mit einem besonders hohen Risiko und zur Information über allgemeine Ansätze für eine präventive Therapie an Bedeutung gewonnen.

Ausschalten von Lipoprotein(a) durch RNA-basiertes Gen-Silencing

SLN360 ist eines von mehreren in der Entwicklung befindlichen Prüfpräparaten, bei denen RNA-basierte Gen-Silencing-Technologien eingesetzt werden, um in die Lipoprotein(a)-Produktion einzugreifen. Die Wirkung beruht auf der Blockierung der Produktion von Apolipoprotein(a), einer Schlüsselkomponente von Lipoprotein(a), in der Leber.

„Lipoprotein(a) ist die letzte Grenze bei den Lipiden“, sagte Nissen. „Es gab noch nie eine Behandlung, die diesen Patienten nachweislich geholfen hat. Jetzt sind mehrere Therapien auf dem Vormarsch, die eine sehr gute Wirksamkeit bei der Senkung der Lipoprotein(a)-Werte zeigen. Wir hoffen, dass sie in laufenden Studien auch die Folgen erhöhter Lipoprotein(a)-Werte verringern können.“

Drastische und langanhaltende Senkung von Lipoprotein(a)

Für die Frühphase der Studie nahmen die Forscher 32 Personen an fünf medizinischen Zentren in drei Ländern auf. Alle Teilnehmer hatten einen Lipoprotein(a)-Wert von über 150 nmol/l, wobei der Medianwert bei 224 nmol/l lag (75 nmol/l oder weniger gilt als normal). Acht Teilnehmer erhielten ein Placebo, die übrigen erhielten eine von vier Dosen (30 mg, 100 mg, 300 mg und 600 mg) von SLN360 durch eine einzige subkutane Injektion. Die Teilnehmer wurden in den ersten 24 Stunden nach der Injektion genau beobachtet und anschließend fünf Monate lang regelmäßig untersucht.

Bei den Teilnehmern, die 300 mg bzw. 600 mg SLN360 erhielten, sanken die Lipoprotein(a)-Werte um maximal 96 bzw. 98 Prozent und nach fünf Monaten um 71 bzw. 81 Prozent im Vergleich zum Ausgangswert. Bei denjenigen, die ein Placebo erhielten, gab es keine Veränderung der Lipoprotein(a)-Werte. Bei den höchsten Dosierungen sank auch das LDL-Cholesterin um etwa 20 bis 25 Prozent. Es wurden keine ernsthaften Sicherheitsbedenken gemeldet und die häufigste Nebenwirkung waren vorübergehende Schmerzen an der Injektionsstelle.

„Wir dachten, es würde funktionieren, aber das Ausmaß und die Dauer der Wirkung haben uns überrascht“, freut sich Nissen. Die Studie wurde verlängert und die Forscher werden die Teilnehmer insgesamt ein Jahr lang weiter beobachten. Der Sponsor der Studie – Silence Therapeutics plc, London, UK – plant eine separate Phase-II-Studie sowie weitere Studien zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit eines Mehrfachdosierungsschemas.