Plazenta ist „Müllhalde“ für genetische Defekte

In der ersten Studie zur genomischen Architektur der menschlichen Plazenta haben Wissenschaftler des Wellcome Sanger Institute der Universität Cambridge und ihre Mitarbeiter bestätigt, dass sich die normale Struktur der Plazenta von jedem anderen menschlichen Organ unterscheidet und der eines Tumors ähnelt. Dabei beherbergt sie viele der gleichen genetischen Mutationen, die bei Krebserkrankungen im Kindesalter gefunden wurden.

Die gestern (10. März 2021) in Nature veröffentlichte Studie fand Hinweise darauf, die die Theorie der Plazenta als „Müllhalde“ für genetische Defekte stützen, während der Fötus diese Fehler korrigiert oder vermeidet. Die Ergebnisse liefern eine klare Rationale für die Untersuchung des Zusammenhangs zwischen genetischen Aberrationen und Geburtsergebnissen, um Störungen wie Früh- und Totgeburten besser zu verstehen.

Ungefähr in der zehnten Schwangerschaftswoche erhält die Plazenta Zugang zum Kreislauf der Mutter, um Sauerstoff und Nährstoffe für den Fötus zu erhalten, Abfallprodukte zu entfernen und wichtige Hormone zu regulieren*.

Es ist seit langem bekannt, dass sich die Plazenta von anderen menschlichen Organen unterscheidet. In ein bis zwei Prozent der Schwangerschaften haben einige Plazentazellen eine andere Anzahl von Chromosomen als Zellen im Fötus – ein genetischer Fehler, der für den Fötus tödlich sein kann, bei dem die Plazenta jedoch häufig einigermaßen normal funktioniert.

Trotz dieser genetischen Robustheit sind Probleme mit der Plazenta eine Hauptursache für Schäden bei Mutter und ungeborenem Kind, wie z. B. Wachstumsrestriktion oder sogar Totgeburten.

Diese neue Studie ist die erste hochauflösende Untersuchung der genomischen Architektur der menschlichen Plazenta. Wissenschaftler des Wellcome Sanger Institute und der University of Cambridge führten eine Sequenzierung des gesamten Genoms von 86 Biopsien und 106 Mikrodissektionen von 42 Plazenten** durch, wobei Proben aus verschiedenen Bereichen jedes Organs entnommen wurden.

Das Team entdeckte, dass jede dieser Biopsien eine genetisch unterschiedliche „klonale Expansion“ war – eine Zellpopulation, die von einem einzigen gemeinsamen Vorfahren abstammte -, was auf eine klare Parallele zwischen der Bildung der menschlichen Plazenta und der Entwicklung eines Tumors hinweist.

Die Analyse identifizierte auch spezifische Mutationsmuster, die häufig bei Krebserkrankungen im Kindesalter wie Neuroblastom und Rhabdomyosarkom auftreten, wobei eine noch höhere Anzahl dieser Mutationen in der Plazenta als bei den Krebserkrankungen selbst auftritt.

Prof. Steve Charnock-Jones, Seniorautor der Studie von der Universität von Cambridge, sagte: “Unsere Studie bestätigt zum ersten Mal, dass die Plazenta anders organisiert ist als jedes andere menschliche Organ und tatsächlich einem Flickenteppich aus Tumoren ähnelt. Die Raten und Muster genetischer Mutationen waren im Vergleich zu anderen gesunden menschlichen Geweben ebenfalls unglaublich hoch. “

Das Team verwendete eine phylogenetische Analyse, um die Entwicklung von Zelllinien aus den ersten Zellteilungen des befruchteten Eies nachzuvollziehen, und fand Hinweise, die die Theorie stützen, dass die Plazenta schwerwiegende genetische Mängel toleriert.

Bei einer Biopsie beobachteten die Forscher drei Kopien von Chromosom 10 in jeder Zelle, zwei von der Mutter und eine vom Vater, anstelle der üblichen Kopie von jedem Elternteil. Andere Biopsien aus derselben Plazenta und vom Fötus trugen jedoch zwei Kopien von Chromosom 10, beide von der Mutter. Ein solcher chromosomaler Kopienzahlfehler in einem anderen Gewebe wäre ein schwerwiegender genetischer Fehler***.

„Es war faszinierend zu beobachten, wie ein so schwerwiegender genetischer Fehler wie ein Fehler bei der Chromosomenkopienzahl vom Baby, aber nicht von der Plazenta ausgebügelt wurde“, kommentierte Prof. Gordon Smith, Seniorautor von der University of Cambridge. „Dieser Fehler war im befruchteten Ei vorhanden. Dennoch hatten davon abstammende Zellpopulationen und vor allem diejenigen, die das Kind bildeten, die richtige Anzahl von Kopien von Chromosom 10, während Teile der Plazenta diese Korrektur nicht durchführten. Die Plazenta lieferte auch einen Hinweis darauf, dass das Baby beide Kopien des Chromosoms von einem Elternteil geerbt hatte, was per se mit Problemen verbunden sein kann.”

Nachdem der Zusammenhang zwischen genetischen Aberrationen in der Plazenta und den Geburtsergebnissen hergestellt wurde, könnten weitere Studien mit größeren Stichproben dazu beitragen, die Ursachen für Komplikationen und Krankheiten aufzudecken, die während der Schwangerschaft auftreten.

Dr. Sam Behjati, Seniorautor der Studie vom Wellcome Sanger Institute, sagte: „Die Plazenta ähnelt dem ‘wilden Westen’ des menschlichen Genoms und unterscheidet sich in ihrer Struktur völlig von jedem anderen gesunden menschlichen Gewebe. Sie trägt zum Schutz vor Fehlern in unserem genetischen Code bei, aber es bleibt auch eine hohe Krankheitslast im Zusammenhang mit der Plazenta. Unsere Ergebnisse liefern eine Begründung für die Untersuchung des Zusammenhangs zwischen genetischen Aberrationen in der Plazenta und Geburtsergebnissen in der hohen Auflösung, die  wir eingesetzt haben, und in großem Maßstab.”

* Die Society for Endocrinology verfügt über weitere Informationen zur Rolle der Plazenta während der Schwangerschaft: https://www.yourhormones.info/glands/placenta/

** Alle Proben stammen aus der POP-Studie (Pregnancy Outcome Prediction): https://www.obgyn.cam.ac.uk/research/pops-2/

*** Yourgenome.org bietet weitere Informationen zu Chromosomen und wie sich genetische Fehler auf die Gesundheit auswirken können: https://www.yourgenome.org/facts/what-is-a-chromosome-disorder

Publikation: Tim H. H. Coorens, Thomas R. W. Oliver and Rashesh Sanghvi et al. (2021). Somatic mutations reveal widespread mosaicism and mutagenesis in human placentas. Nature 10.03.2021 https://doi.org/10.1038/s41586-021-03345-1