Plug-and-Play-CAR-T-Zelltherapie könnte die Krebsimmuntherapie revolutionieren

Forscher der University of Chicago haben eine universelle Plattform für die CAR-T-Zelltherapie entwickelt, die mehr Sicherheit und Anpassungsfähigkeit bietet. Erste Testergebnisse waren vielversprechend, wurden in „Science Advances“ publiziert und könnten die Behandlung bestimmter Krebsarten den Autoren zufolge stark verändern.

Obwohl die CAR-T-Zelltherapie bei bestimmten Blutkrebsarten bemerkenswerte Ergebnisse gezeigt hat, war sie bei soliden Tumoren bisher nicht erfolgreich. Zu den Herausforderungen zählen eine schlechte Tumorpenetration, toxische Nebenwirkungen, die Entwicklung von Resistenzmechanismen und der komplexe, patientenspezifische Entwicklungsprozess, der für jede Behandlung erforderlich ist.

Herkömmliche CAR-T-Zellen basieren auf einer festgelegten Antigen-Bindungsdomäne, was bedeutet, dass sie nur einen Krebsantigentyp angreifen können. Eine einzelne CAR-T-Zelle enthält eine Antigen-Erkennungseinheit, die an einen Signalmechanismus gekoppelt ist – ein großes Konstrukt, das zur Toxizität beitragen kann. Darüber hinaus weisen Tumore Antigene oft in unterschiedlichem Ausmaß auf, und Tumore können der CAR-T-Zelltherapie entgehen, indem sie die Antigene verlieren, auf die die CAR-T-Zellen abzielen.

Ein einfacherer und sicherer Zelltherapie-Ansatz

Um diese Einschränkungen zu überwinden, entwickelten Forscher der UChicago eine neue Plattform namens GA1CAR. In diesem System wird eine gentechnisch veränderte Protein-G-Variante (GA1) mit dem Signalmechanismus des T-Zell-Rezeptors fusioniert, und der Teil, der Zielmoleküle auf Tumoren erkennt, wird in Form kurzlebiger Antikörperstücke − sogenannter Fab-Fragmente − zugeführt.

Diese Fab-Fragmente sind so konstruiert, dass sie auf die GA1-Komponente auf der Oberfläche von CAR-T-Zellen abzielen und so eine starke, aber reversible Verbindung mit einer Lebensdauer im Blutkreislauf von etwa zwei Tagen herstellen. Ohne das Fab bleiben GA1CAR-T-Zellen inaktiv – sie können weder Ziele erkennen noch angreifen.

Antigen-Erkennung von der Signalgebung getrennt

Dieses modulare „Split“-Design trennt das Antigen-Erkennungselement von der Maschinerie für die Signalgebung innerhalb der CAR-T-Zelle und ermöglicht Ärzten so präzise Kontrolle darüber, wie, wann und wo die manipulierten T-Zellen den Krebs angreifen.

„Dieses neue CAR-T-System funktioniert wie ein Plug-and-Play-Gerät“, erklärte Co-Seniorautor Dr. Anthony Kossiakoff, Otho S.A. Sprague Distinguished Service Professor für Biochemie und Molekularbiologie. „Durch einfachen Austausch des Antikörperfragments (Fab) können wir dieselben CAR-T-Zellen umleiten, um verschiedene Krebstargets sicherer und flexibler anzugreifen.“

Ein-/Ausschalter für mehr Sicherheit

Eine der Hauptbeschränkungen der herkömmlichen CAR-T-Zelltherapie ist die Toxizität. Das GA1CAR-System verfügt über einen Ein-/Ausschalter für mehr Sicherheit. „In unserem System hat das zielgerichtete Fab eine kurze Halbwertszeit – etwa zwei bis drei Tage im Kreislauf – und wenn eine Nebenwirkung auftritt, können wir die Verabreichung des Fab abbrechen und die Therapie praktisch pausieren, ohne dem Patienten die CAR-T-Zellen zu entnehmen“, erläutert Dr. Ainhoa Arina, Research Associate Professor im Labor von Dr. Ralph Weichselbaum, Lehrstuhlinhaber und Daniel K. Ludwig Distinguished Service Professor für Strahlen- und Zelluläre Onkologie.

Multi-Targeting- und Personalisierungsansatz

Neben der Sicherheit ermöglicht das flexible Design des GA1CAR-Systems eine schnelle Neuausrichtung. Ärzte können ein Fab verabreichen, um ein bestimmtes Tumorantigen anzugreifen und später auf ein anderes Fab umsteigen, wenn der Tumor sich weiterentwickelt oder Resistenzen entwickelt – ohne neue CAR-T-Zellen zu erzeugen.

Diese Flexibilität ist besonders wertvoll bei soliden Tumoren, wo die Tumorheterogenität die Wirksamkeit von Single-Target-Therapien bisher eingeschränkt hat. In Tiermodellen für Brust- und Eierstockkrebs konnten GA1CAR-T-Zellen Tumore mithilfe verschiedener Antikörper erkennen und angreifen, die auf spezifische Marker auf Krebszellen wie HER2 und EGFR abzielen. Diese Marker sind auf bestimmten Krebszellen häufig in hohen Konzentrationen vorhanden, sodass die gezielte Ansteuerung dieser Marker den T-Zellen hilft, die Tumore effektiver zu erkennen und zu zerstören.

„Mit diesem flexiblen System können wir uns eine Zukunft vorstellen, in der eine einzige CAR-T-Zell-Infusion mit Fabs, die auf das Tumorprofil jedes Patienten zugeschnitten sind, neu programmiert werden kann“, sagte Arina.

GA1CAR-T-Zellen könnten der Weg in die Zukunft sein

In Tierstudien zeigten GA1CAR-T-Zellen die gleiche oder eine bessere Leistung als konventionelle CAR-T-Zellen, und beide Therapien reduzierten die Tumorlast. GA1CAR-T-Zellen zeigten jedoch eine stärkere Aktivierung und produzierten als Reaktion auf die gleiche Antigendosis mehr entzündliche Zytokine.

Wichtig ist, dass GA1CAR-T-Zellen ihre Funktion über längere Zeiträume behielten und Wochen später mit einer neuen Fab-Dosis reaktiviert werden konnten. Diese Fähigkeit ermöglicht eine wiederholbare Therapie, bei der die Dosis nach Bedarf angepasst werden kann, ohne dass jedes Mal neue T-Zellen erzeugt werden müssen.

Klinische Implikationen und Zukunftspläne

Das Forschungsteam untersucht derzeit Möglichkeiten, die Strahlentherapie mit der GA1CAR-Plattform zu integrieren und Fab-Fragmente der nächsten Generation zu entwickeln, die länger im Körper verbleiben und Tumore effektiver erreichen.

Diese Studie entstand in Zusammenarbeit zwischen der Abteilung für Strahlen- und Zelluläre Onkologie und der Abteilung für Biochemie und Molekularbiologie der University of Chicago. Kossiakoff, ein Experte für Protein-Engineering, entwickelte die GA1- und Fab-Varianten mithilfe der Phagen-Display-Technologie.

„Unser Labor war für das biochemische Design und die Validierung des modularen Systems zuständig“, so Kossiakoff. „Anschließend führten wir In-vivo-Tests an Krebsmodellen durch, um zu beweisen, dass diese Strategie auch außerhalb des Reagenzglases funktioniert.“

Mit weiteren Verbesserungen könnte das GA1CAR-System als universelle Plattform für eine präzise Immuntherapie dienen – geeignet für eine Vielzahl von Krebsarten und möglicherweise auch für andere Erkrankungen.

Die Studie „A universal chimeric-antigen receptor (CAR)- fragment antibody binder (FAB) split system for cancer immunotherapy“ wurde von der Searle Foundation unter der Schirmherrschaft des Chicago Biomedical Consortium, der Ludwig Foundation for Cancer Research und dem National Cancer Institute gefördert.

Zu den weiteren Autoren zählen Edwin Arauz, Elham Masoumi, Karolina Warzecha, Annika Saaf, Łukasz Widło, Tomasz Slezak, Aleksandra Zieminska, Karolina Dudek, Zachary Schaefer, Maria Lecka und Svitlana Usatyuk von der University of Chicago. (sf)