Polyzystisches Ovarialsyndrom: Artemisinine können positive Auswirkungen haben

Eine aktuelle Studie hat gezeigt, dass Artemisinine auch die endokrinen Manifestationen des polyzystischen Ovarialsyndroms (PCOS) in mehreren Nagetiermodellen und bei menschlichen Patienten lindern können.

In der Studie untersuchten die Forscher das therapeutische Potenzial von Artemisininen in PCOS-ähnlichen Nagetiermodellen und bei menschlichen Patienten mit PCOS, indem sie die Wirkung von Artemisinin-Derivaten auf den Testosteronspiegel, den Östruszyklus und die Morphologie der polyzystischen Ovarien untersuchten. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „Science“ veröffentlicht.

Mit Hilfe von In-vitro- und In-vivo-Ansätzen untersuchten sie die Auswirkungen von Artemisininen auf die ovarielle Testosteronsynthese. Der direkte Angriffspunkt der Artemisinine wurde identifiziert, um den Mechanismus der Regulierung der Testosteronsynthese durch Artemisinine zu klären.

Die Wissenschaftler fanden heraus, dass das Artemisinin-Analogon Artemether in den PCOS-ähnlichen Nagetiermodellen erhebliche Verbesserungen bei Hyperandrogenämie, unregelmäßigen Östrogenzyklen, polyzystischer Eierstockmorphologie und geringer Fruchtbarkeit bewirkte. Artemisinine hemmten die Hyperandrogenämie durch Unterdrückung der ovariellen Testosteronsynthese. Eine relative quantitative Proteomanalyse ergab, dass Cytochrom P450 Familie 11 Unterfamilie A Mitglied 1 (CYP11A1), das Enzym, das den ersten Schritt der Androgensynthese katalysiert, das am stärksten durch Artemisinine verringerte Protein ist. Weitere Untersuchungen zeigten, dass Artemisinine den Abbau von CYP11A1 induzieren, was zur Hemmung der ovariellen Androgensynthese führt.

Diese hemmende Wirkung wurde in Abwesenheit von CYP11A1 abgeschwächt. Mechanistisch gesehen zielten die Artemisinine direkt auf die Lon-Peptidase 1 (LONP1) ab, indem sie die Interaktion zwischen LONP1 und CYP11A1 verstärkten und den durch LONP1 katalysierten Abbau von CYP11A1 förderten. Umgekehrt störten androgene Induktoren die Bindung zwischen LONP1 und CYP11A1. Außerdem wurde LONP1 bei PCOS herunterreguliert, was zu erhöhten CYP11A1-Spiegeln und erhöhter Androgensynthese führte.

Protein-Docking-Simulationen und anschließende funktionelle Experimente legten nahe, dass die hemmende Wirkung der Artemisinine auf den CYP11A1-Spiegel weitgehend von ihrer direkten Bindung an die proteolytische Domäne von LONP1 abhängt. In Übereinstimmung mit der Funktion der Artemisinine unterdrückte die Überexpression von LONP1 die Androgenproduktion im Eierstock stark. Schließlich wurde ein klinischer Pilotversuch durchgeführt, um die therapeutische Wirkung von Artemisininen bei Patienten mit PCOS zu bestätigen. „Wir stellten fest, dass die Behandlung mit Dihydroartemisinin die Hyperandrogenämie wirksam verbesserte, die Spiegel des Anti-Müller-Hormons senkte, die Morphologie der polyzystischen Ovarien verbesserte und zur Normalisierung der Menstruation bei Patientinnen mit PCOS beitrug“, schreiben die Autoren.

Schlussfolgerung der Autoren

Das Fazit der Forscher: „Unsere Daten belegen die Wirksamkeit von Artemisininen bei der Linderung der mit PCOS verbundenen Symptome sowohl in Nagetiermodellen als auch bei menschlichen Patienten. Artemisinine binden direkt an LONP1 und initiieren so die Interaktion zwischen LONP1 und CYP11A1, was wiederum den Abbau von CYP11A1 fördert und in der Folge die ovarielle Androgensynthese hemmt und PCOS eindämmt.“

Weiter erklären sie: Im Gegensatz dazu stört ein androgener Induktor die Interaktion zwischen LONP1 und CYP11A1 und verschlimmert das PCOS. „Insgesamt unterstreichen unsere Ergebnisse das vielversprechende Potenzial der Artemisinine als wirksame Medikamente für die umfassende Behandlung von PCOS. Diese Entdeckung beleuchtet eine bisher unbekannte Interaktion zwischen LONP1 und CYP11A1, die durch Artemisinine verstärkt wird, um die Androgensynthese zu steuern, und eröffnet Wege für eine Intervention bei PCOS durch gezielte Beeinflussung der LONP1-CYP11A1-Interaktion“, betonen sie abschießend.