Polyzystisches Ovarialsyndrom: Vermindertes Neurotensin führt zu ovulatorischer Dysfunktion

Eine neue Studie aus China, liefert umfassende Beweise dafür, dass eine verminderte Neurotensin(NTS)-Expression über den NTSR1/ERK/EGR1-Signalweg zu ovulatorischen Dysfunktionen bei beim polyzystischen Ovarialsyndrom (PCOS) beiträgt.

NTS, ein Peptid mit 13 Aminosäuren, ist hauptsächlich an der Thermoregulation, der Nahrungsaufnahme und der Schmerzmodulation beteiligt. Seine biologischen Effekte entfaltet es hauptsächlich über den Neurotensin-Rezeptor 1 (NTSR1), einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor. NTS ist an verschiedenen physiologischen Prozessen beteiligt, darunter auch an der Regulation des Eisprungs, wo es als parakriner Mediator fungiert.

Bisherige Studien zeigten, dass die NTS-Expression in ovariellen Granulosazellen nach Gonadotropinstimulation zunimmt, was auf seine Bedeutung im Eisprungprozess hindeutet. Die spezifische Rolle von NTS und seinem Rezeptor bei PCOS-bedingten Ovulationsstörungen bleibt jedoch unklar. Die neue Studie der Shanghai Jiao Tong University, China, untersucht die Expression und funktionelle Rolle von NTS bei PCOS anhand klinischer Proben und Tiermodellen. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „Frontiers of Medicine“ veröffentlicht.

Signifikant reduzierte NTS-Werte

Die Forscher fanden signifikant reduzierte NTS-Werte in ovariellen Granulosazellen und Follikelflüssigkeit von PCOS-Patientinnen im Vergleich zu Kontrollpersonen. Dieser Rückgang der NTS-Expression korrelierte mit erhöhten Androgenspiegeln und anderen für PCOS charakteristischen hormonellen Markern.

Die Studie untersuchte außerdem das zeitliche Expressionsmuster von NTS während des Eisprungs anhand eines Maus-Superovulationsmodells. Sie zeigte, dass die NTS-Expression sechs Stunden nach der Gabe von humanem Choriongonadotropin (hCG) ihren Höhepunkt erreicht und innerhalb von 12 Stunden auf den Ausgangswert zurückkehrt. Dieses ovulationsabhängige Expressionsmuster deutet auf eine entscheidende Rolle von NTS bei der Koordination von Follikelreifung und Eisprung hin, schreiben die Autoren.

Um die funktionelle Bedeutung von NTS für den Eisprung zu klären, setzten die Forscher den NTSR1-spezifischen Antagonisten SR48692 sowohl in vitro als auch in vivo ein. Die Behandlung mit SR48692 hemmte dosisabhängig die Cumulus-Expansion und die Eizellreifung, Schlüsselprozesse des Eisprungs. Diese Hemmung war mit einer gestörten metabolischen Zusammenarbeit zwischen Eizellen und Cumuluszellen verbunden, was durch eine veränderte Expression von Genen belegt wurde, die an der oxidativen Phosphorylierung, der Glykolyse und dem Aminosäurestoffwechsel beteiligt sind. Die Antagonistenbehandlung führte zu mitochondrialen Funktionsstörungen, einer erhöhten Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und einem verringerten Adenosintriphosphat (ATP)-Spiegel in Eizellen und Cumulus-Eizellen-Komplexen, was den bei PCOS beobachteten Stoffwechselstörungen entspricht.

Frühe Wachstumsreaktion identifiziert

Die Studie identifizierte die frühe Wachstumsreaktion 1 (EGR1) als kritischen nachgelagerten Mediator der NTS-Signalgebung im Eisprung. Die EGR1-Expression war in mit SR48692 behandelten Zellen signifikant reduziert und erwies sich als essenziell für die Eizellreifung. Der ERK1/2-Signalweg, der bekanntermaßen EGR1 aktiviert, wurde durch die Behandlung mit SR48692 sowohl in vitro als auch in vivo gehemmt. Diese Hemmung der NTSR1/ERK/EGR1-Achse war mit ovulatorischen Dysfunktionen verbunden, darunter einer reduzierten Follikelruptur und Eizellenentnahme in Mausmodellen.

In einem PCOS-ähnlichen Mausmodell, das durch Dehydroepiandrosteron (DHEA) induziert wurde, linderte die Gabe von NTS teilweise die Ovarialanomalien. Die NTS-Behandlung verbesserte den Östruszyklus, reduzierte die Anzahl zystischer Follikel und stellte die normale Follikelentwicklung teilweise wieder her. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine NTS-Supplementierung therapeutisches Potenzial zur Verbesserung der Ovulationsfunktion bei PCOS bieten könnte.

Die Forschung liefert damit nach Angaben der Wissenschaftler umfassende Beweise dafür, dass eine verminderte NTS-Expression über den NTSR1/ERK/EGR1-Signalweg zu ovulatorischen Dysfunktionen bei PCOS beiträgt.