Prävention von Brustkrebsrezidiven: Ruhende Tumorzellen gezielt bekämpfen

Brustkrebsrezidive könnten sich laut einer randomisierten Phase-II-Studie (NCT03032406) möglicherweise mit Hydroxychloroquin plus Everolimus verhindern lassen.

Bekannt ist, dass Brustkrebsrezidive durch ruhende disseminierte Tumorzellen (DTCs), die im Knochenmark und anderen Organen persistieren, entstehen können. Dementsprechend sind DTCs unabhängig mit Brustkrebsrezidiven und Todesfällen assoziiert. Ein Team um Dr. Angela DeMichele vom Abramson Cancer Center in Philadelphia (USA) hat sich nun mit einem Lösungsansatz befasst. Seine präklinische Studien an Mausmodellen haben gezeigt, dass Autophagie und der mTOR*-Signalweg entscheidende Mechanismen der Tumordormanz und -flucht darstellen.

Daher untersuchte das Team, wie sich eine vorübergehende vs. chronische Hemmung der Autophagie mit Chloroquin oder Hydroxychloroquin (HCQ) und des mTOR-Signalwegs mit Rapamycin (RAPA) oder Everolimus (EVE) auf die Last an residuellen Tumorzellen (RTC) und das rezidivfreie Überleben (RFS) auswirkt.

Deutliche Reduktion der residuellen Tumorzellen

Wie sich zeigte, führte die Hemmung von mTOR allein oder in Kombination mit einer Autophagie-Hemmung bei Mäusen mit inaktiven RTCs zu einer Reduktion der RTC-Last sowie zu einer von der Dauer abhängigen Verbesserung des RFS. Außerdem stellte das Team fest, dass die Anzahl der RTCs stark und invers mit dem RFS korrelierte, was darauf hindeutet, dass die Reduktion der RTCs eine Verbesserung des RFS vermittelte. Um diese Ergebnisse in die Klinik zu übertragen, folgte eine randomisierte Phase-II-Studie (CLEVER) mit HCQ, EVE oder deren Kombination bei Brustkrebsüberlebenden. Bei diesen waren seit der Diagnose noch keine 5 Jahren vergangen und sie wiesen im Knochenmarkaspirat DTCs auf. Als primäre Endpunkte hatten die Autoren die Durchführbarkeit und Sicherheit definiert, als sekundäre Endpunkte die Reduktion/Eliminierung der DTCs und das RFS.

Höhere 3-Jahres-RFS-Rate bei Beseitigung disseminierter Tumorzellen

Wie die Ergebnisse zeigen, begannen 51 DTC-positive Patientinnen eine Behandlung mit HCQ (n=15), EVE (n=15) oder HCQ + EVE (n=21). Die Behandlung sei durchführbar und gut verträglich gewesen, berichten De Michele et al., nur eine Patientin habe die Behandlung aufgrund einer Toxizität Grad 3 vorzeitig abgebrochen. Nach einer medianen Nachbeobachtung von 42 Monaten betrug das 3-Jahres-RFS für HCQ, EVE und HCQ + EVE 91,7%, 92,9% bzw. 100%. Bei Patientinnen, bei denen die DTCs beseitigt wurden, fiel es signifikant höher als bei jenen, bei denen das nicht der Fall war (HR 0,21; 95%-KI 0,01–3,4). Die späteren Wahrscheinlichkeiten, dass 3 Zyklen HCQ, EVE oder HCQ + EVE  vs. alleinige Beobachtung zu einer Reduktion oder Nichtnachweisbarkeit von DTCs führten, berechneten die Autoren mit 98–99,9%, mit geschätzten DTC-Reduktionen von 80%, 78% bzw. 87%.

„Diese Ergebnisse liefern einen Machbarkeitsnachweis dafür, dass die gezielte Behandlung von RTCs mit HCQ, EVE oder deren Kombination bei Brustkrebsüberlebenden und in Mausmodellen die minimale Resterkrankung dezimiert“, bilanziert das Team und hält eine definitive randomisierte, kontrollierte Studie am Menschen für berechtigt. (sf/BIERMANN)

*mammalian target of rapamycin