Programmierter Zelltod von Tumorzellen durch synthetische RNA-Moleküle

Neue Erkenntnisse zur RIG-I-Liganden-abhängigen Tumorzell-Apoptose.

Ein wichtiges Merkmal, wie sich virale von körpereigener RNA unterscheidet, ist eine 5‘-Triphosphat Gruppe an einem Ende der viralen RNA. Dieser Unterschied führt zu einer Aktivierung von Immunrezeptoren im Zellinneren, insbesondere den RIG-I-like Helikasen, wodurch zwei wichtige antivirale Mechanismen aktiviert werden.

Einerseits kommt es zur Produktion von Zytokinen, die den Organismus auf die Virusinfektion aufmerksam machen und zur Aktivierung des Immunsystems führen, wodurch zytotoxische T-Zellen die befallenen Körperzellen attackieren und eliminieren können. Andererseits kann die Zelle ihren eigenen Tod auslösen (Apoptose), um die weitere Vermehrung des Virus zu verhindern und benachbarte Zellen zu schützen.

Die Rezeptoren (sog. pattern recognition receptors), die nach Erkennung der viralen Nukleinsäure zur Produktion von Zytokinen führen, sind seit mehr als zehn Jahren bekannt und die intrazellulären Signalwege, die sie auslösen, gut charakterisiert. Die Mechanismen hingegen, die zur Auslösung von Zelltod führen, sind weniger genau beschrieben.

Perspektiven für die Krebsmedizin

In ihrer Arbeit zeigen die Münchner Forschenden, dass die Signalwege, die zur Produktion von Alarmsignalen über RIG-I führen, von denen, die zum Zelltod führen, molekular unterschieden werden können. Sie haben die Enzyme Oligoadenylatsynthetase 1 (OAS1) und Ribonuclease L (RNase L) als zentrale Faktoren in der Auslösung von Zelltod durch virale RNA identifiziert.

OAS1 bindet die 5‘-Triphosphat-RNA und aktiviert RNase L, wodurch es über gezielte Änderungen der Balance von pro- und anti-apoptotischen Faktoren zur Auslösung der Apoptose kommt. Die beiden Mechanismen kann man sich auch in der Immuntherapie von Tumorerkrankungen zu Nutze machen, indem eine virale Infektion in Tumorzellen durch synthetische RNAs imitiert wird.

Die neuen Erkenntnisse ermöglichen einen tieferen Einblick in die verschiedenen intrazellulären Phasen der antiviralen Immunantwort und bieten ein Erklärungsmodell, wie die Zelle zwischen antiviralen Überlebensstrategien und programmiertem Zelltod abwägen kann.

Zudem ermöglichen sie das Design von optimierter 5‘-Triphosphat-RNA, die effektiver als bisherige Wirkstoff-Kandidaten Tumorzelltod auslöst und die Bekämpfung von Tumoren durch das Immunsystem ermöglicht. Synthetische 5‘-Triphosphat-RNA wird derzeit in klinischen Studien zur Behandlung solider Tumoren erprobt. Erste Zelltod-optimierte 5‘-Triphosphat-RNAs, die den neu erkannten Mechanismus ausnutzen, werden derzeit in präklinischen Modellen getestet.

Publikation: https://immunology.sciencemag.org/content/6/61/eabe2550