Prostata- und Blasenkrebs: Epigenetischer Hemmstoff zeigt großes Potenzial

Forscher der Universität Freiburg haben einen Wirkstoff entwickelt, der künftig eine neue Therapieoption bei Prostatakrebs darstellen könnte. Er wirkt, indem er ein epigenetisches Enzym hemmt, das bei der Entstehung von Prostatakrebs eine entscheidende Rolle spielt.

Angriffspunkt des Wirkstoffs KMI169 ist die Proteinmethyltransferase (PMT) KMT9. PMTs katalysieren die Übertragung von Methylgruppen vom Cofaktor S-5‘-Adenosyl-L-Methionin (SAM) auf Lysin- oder Argininreste von Histonen und Nicht-Histon-Proteinen. Die Arbeitsgruppen um Prof. Roland Schüle, Wissenschaftlicher Direktor der Klinik für Urologie des Universitätsklinikums Freiburg und Prof. Manfred Jung, Leiter der Arbeitsgruppe Chemische Epigenetik des Instituts für Pharmazeutische Wissenschaften, konnten in Zellkulturen zeigen, dass KMT9 einen kritischen Faktor in der Entwicklung und dem Fortschreiten von bestimmten Krebsarten wie Prostata- oder Blasenkrebs darstellt.

In einer aktuellen Arbeit, die sie in der Zeitschrift „Nature Communications“ publizierten, beschreiben sie, wie sie den selektiven niedermolekularen KMT9-Inhibitor KMI169 gezielt entwickelten. Sie optimierten die Substanz durch strukturbasiertes Arzneimitteldesign und konnten eine hohe Selektivität für KMT9 nachweisen. KMI169 fungiert als Bi-Substrat-Inhibitor, der sowohl auf die SAM- als auch auf die Substratbindungstaschen von KMT9 abzielt. Die Hemmung der katalytischen Aktivität von KMT9 führt zu verringerten zellulären Spiegeln des am Lysinrest 12 methylierten Histons 4 und infolgedessen zu einer Herunterregulierung von KMT9-Zielgenen, die wiederum an der Regulierung des Zellzyklus beteiligt sind. Schlussendlich unterdrückt die KMT9-Hemmung durch KMI169 so das Wachstum von Prostatatumorzellen, wie die Wissenschaftler an Prostatakrebs-Zell-Linien zeigen konnten.

„Wir hatten das Enzym schon lange als möglichen Angriffspunkt bei Prostatakrebs im Visier. Die Entwicklung des spezifischen Hemmstoffs ist jetzt ein entscheidender Schritt, um Prostatakrebs deutlich besser zu bekämpfen“, erklärt Studienleiter Schüle. „Der Hemmstoff passt wie ein maßgeschneiderter Schlüssel in sein Schloss und blockiert die Funktion von KMT9 und damit auch das Wachstum sowohl von Prostata- als auch Blasenkrebszellen“, ergänzt Jung. Die Entwicklung von KMI169 wurde durch die Kristallstrukturanalyse von KMT9 und zahlreiche weitere Untersuchungen geleitet. „Wir haben die Verbindung mehrfach modifiziert, um ihre Potenz, Selektivität und medikamentösen Eigenschaften zu erhöhen.“ Besonders wertvoll sei ihr möglicher Einsatz bei therapieresistenten Krebsformen, betonen die Forscher. KMI169 erwies sich etwa bei kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC) als effektiv, aber auch bei CRPC, der bereits eine Enzalutamid-Resistenz entwickelt hatte.

Auch die weitere Forschung könnte vom KMI169-Design profitieren, wie die Wissenschaftler in ihrer Originalarbeit schreiben: „Zusammenfassend haben wir KMT9 als ein mit Medikamenten behandelbares Ziel identifiziert und KMI169 als Inhibitor mit zellulärer Aktivität vorgestellt, um die Biologie von KMT9 zu entschlüsseln.“ Die Verbindung könnte ein vielversprechender Ausgangspunkt für die Entwicklung klinischer KMT9-Inhibitorkandidaten sein, die neue Therapiestrategien für die Behandlung von therapieresistentem Prostatakrebs ermöglichen, so hoffen sie.

(ms)