Prostatakrebs: Epigenetischer Hemmstoff zeigt großes Potenzial

Forscher der Universität Freiburg haben einen Wirkstoff entwickelt, der künftig eine neue Therapieoption bei kastrationsresistentes Prostatakarzinom (CRPC) darstellen könnte, auch bei Enzalutamid-Resistenz. Er wirkt, indem er ein epigenetisches Enzym hemmt, das bei der Entstehung eines Prostatakarzinoms (PCa) eine entscheidende Rolle spielt.

Angriffspunkt des Wirkstoffs KMI169 ist die Proteinmethyltransferase (PMT) KMT9. PMTs katalysieren die Übertragung von Methylgruppen vom Cofaktor S-5’-Adenosyl-L-Methionin (SAM) auf Lysin- oder Argininreste von Histonen und Nichthiston-Proteinen. Die Arbeitsgruppen um Prof. Roland Schüle und Prof. Manfred Jung konnten in Zellkulturen zeigen, dass KMT9 einen kritischen Faktor in der Entwicklung und dem Fortschreiten von bestimmten Krebsarten darstellt.

In einer aktuellen Arbeit, die sie in der Zeitschrift „Nature Communications“ publizierten, beschreiben sie, wie sie den selektiven niedermolekularen KMT9-Inhibitor KMI169 gezielt entwickelten. Sie optimierten die Substanz durch strukturbasiertes Arzneimitteldesign und konnten eine hohe Selektivität für KMT9 nachweisen. KMI169 fungiert als Bi-Substrat-Inhibitor, der sowohl auf die SAM- als auch auf die Substratbindungstasche von KMT9 abzielt.

Die Hemmung der katalytischen Aktivität von KMT9 führt zu verringerten zellulären Spiegeln des am Lysinrest 12 methylierten Histons 4 und infolgedessen zu einer Herunterregulierung von KMT9-Zielgenen, die wiederum an der Regulierung des Zellzyklus beteiligt sind. Schlussendlich unterdrückt die KMT9-Hemmung durch KMI169 so das Wachstum von Prostatatumorzellen, wie die Wissenschaftler an PCa-Zell-Linien zeigen konnten.

Auch die weitere Forschung könnte vom KMI169-Design profitieren, wie die Wissenschaftler in ihrer Originalarbeit schreiben: „Zusammenfassend haben wir KMT9 als ein mit Medikamenten behandelbares Ziel identifiziert und KMI169 als Inhibitor mit zellulärer Aktivität vorgestellt, um die Biologie von KMT9 zu entschlüsseln.“ Die Verbindung könnte ein vielversprechender Ausgangspunkt für die Entwicklung klinischer KMT9-Inhibitorkandidaten sein, die neue Therapiestrategien für die Behandlung von therapieresistentem PCa ermöglichen, so hoffen sie. (ms)

Autoren: Wang S et al.
Korrespondenz: Roland Schüle, [email protected]
Studie: Structure-guided design of a selective inhibitor of the methyltransferase KMT9 with cellular activity
Quelle: Nat Commun 2024 Jan 2;15(1):43; Universität Freiburg im Breisgau, 09.01.2024
Web: https://doi.org/10.1038/s41467-023-44243-6