Protein ATG9A reguliert Zelltod und verhindert Hautschäden

Forschende aus Belgien haben einen zentralen Schutzmechanismus der Haut entschlüsselt: Das Protein ATG9A verhindert Entzündungen, indem es schädliche Proteine abbaut und die Barrierefunktion der Haut erhält.

Wenn Hautzellen auf kontrollierte Weise absterben, werden sie normalerweise problemlos vom Körper abgebaut. Kommt es jedoch gleichzeitig oder fehlerhaft zu einem massenhaften Absterben von Zellen, wirkt dies wie ein Alarmsignal und kann Erkrankungen wie Psoriasis, Lupus oder andere entzündliche Dermatosen auslösen.

Schwere Hauterkrankung ohne ATG9A

Das Forschungsteam konzentrierte sich in ihrer in „Immunity“ veröffentlichten Studie auf ein Protein namens ATG9A. Das Protein hilft den Zellen, intrazelluläre Abfallprodukte mittels Autophagie zu beseitigen. Mithilfe von Mausmodellen und Patientendaten zeigte sich, dass ATG9A entscheidend für die Homöostase von Hautzellen ist und übermäßige Entzündungen verhindert. Fehlt ATG9A in Hautzellen, entwickeln Mäuse rasch eine schwere Hauterkrankung, die durch eine Kaskade entzündlicher Signale ausgelöst wird. Dies führt zu massivem Zelltod, der wiederum die Entzündung verstärkt und die Schutzbarriere der Haut schädigt.

ATG9A wirkt entzündungshemmend, indem es über Autophagie den Abbau entzündungsfördernder Proteine vermittelt. Durch die Entfernung schädlicher Proteine, bevor sie sich anhäufen, trägt ATG9A dazu bei, dass inflammatorische Signale unter Kontrolle bleiben und die Barrierefunktion der Haut erhalten wird. Interessanterweise zeigte sich, dass ATG9A diese Schutzfunktion über eine bislang wenig charakterisierte, unkonventionelle Form der Autophagie vermittelt.

„ATG9A scheint als zentraler Hemmfaktor der Hautentzündung zu wirken“, erläutert Erstautor Dr. Dario Priem aus Gent (Belgien). „Indem es entzündungsfördernde Proteine gezielt der Autophagie zuführt, kann ATG9A mehrere Entzündungswege gleichzeitig ausschalten.“

Signalweg mit breiter therapeutischer Relevanz

Sowohl Tumornekrosefaktor (TNF) als auch Typ-I-Interferone (IFN) spielen eine zentrale Rolle bei Hauterkrankungen wie Psoriasis. Bisher galten sie als weitgehend getrennte Treiber von Entzündungen. Diese Studie zeigt jedoch, dass TNF und IFN eng miteinander verknüpft sind: TNF kann eine abnorme IFN-Antwort auslösen, die über das Molekül ZBP1 Hautschäden verstärkt. Die Forschenden zeigten, dass ZBP1 bei Fehlen von ATG9A zu übermäßigem Zelltod in der Haut führt – ein entscheidender Mechanismus der Krankheitsentstehung.

Da gegen TNF gerichtete Therapien, die häufig bei Hauterkrankungen wie Psoriasis eingesetzt werden, schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen können, könnte die gezielte Blockade des neu beschriebenen TNF–IFN–ZBP1-Signalwegs künftig eine sicherere und präzisere Behandlungsstrategie darstellen. Darüber hinaus besitzt die Hemmung dieser Achse potenziell breitere therapeutische Relevanz, da übermäßige IFN-Antworten auch bei anderen TNF-vermittelten Erkrankungen wie Rheumatoider Arthritis oder Chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen auftreten.

„Diese Entdeckung vertieft nicht nur unser Verständnis der Regulation des Immunsystems“, so Letztautor Prof. Mathieu J. M. Bertrand, „sondern eröffnet auch neue Perspektiven für die Entwicklung zielgerichteter Wirkstoffe bei Haut- und anderen chronisch-entzündlichen Erkrankungen.“ (ins)