Protein schützt Gehirnzellen, die am stärksten vom Glaukom betroffen sind

Wissenschaftler berichten von einem allgegenwärtigen Protein namens Sigma-1-Rezeptor, von dem bekannt ist, dass es Zellen vor Stress schützt. Dieses scheint der Schlüssel für die Funktion und das Überleben der Neuronen zu sein, die am stärksten vom Glaukom betroffen sind.

Sigma-1-Rezeptoren werden auf Zellen im ganzen Körper exprimiert, einschließlich der retinalen Ganglienzellen im Augenhintergrund, die dabei helfen, das Auge mit dem Gehirn zu verbinden, sowie auf Gehirnzellen – sogenannten Astrozyten -, die diese Neuronen normalerweise ernähren und anderweitig unterstützen.

Wissenschaftler haben herausgefunden, dass retinale Ganglienzellen, selbst wenn sich die beiden Gehirnzelltypen nur zusammen in einer Zellkultur befinden, ziemlich gut überleben können, es sei denn, der Sigma-1-Rezeptor fehlt in ihren Astrozyten, sagt Dr. Kathryn Bollinger, Augenärztin am Medical College of Georgia. Bollinger ist korrespondierende Autorin des Artikels. Dieser liefert erste Beweise dafür, dass zunehmend verfügbare synthetische Verbindungen wie das Schmerzmittel (+)-Pentazocin, das den Sigma-1-Rezeptor aktiviert, eines Tages helfen könnten, Schäden, die durch das Glaukom hervorgerufen werden, zu mildern.

Bollinger sagt: „Bei Patienten mit Glaukom sind leider aufgrund der Struktur der Netzhaut und des Sehnervs die Axone oder Verlängerungen der retinalen Ganglienzellen anfällig für Schäden. Da diese Zellen so wichtig für die Übermittlung der visuellen Signale an das Gehirn sind, können Patienten aufgrund von Glaukomschäden ihre Sehkraft ganz oder teilweise verlieren.“ Das Blutgefäßsystem, das diesen hinteren Bereich des Sehnervs versorgt, kann ebenfalls beschädigt werden, und Entzündungen können den Schaden verschlimmern.

Die Vorteile traten in vitro auf, obwohl die beiden Zelltypen nicht physisch miteinander verbunden waren, kommentiert Co-Autorin Dr. Sylvia Smith, Netzhautzellbiologin und Vorsitzende der MCG-Abteilung für Zellbiologie und Anatomie. Normalerweise haben sternförmige Astrozyten die Neuronen, die sie unterstützen, ziemlich fest im Griff. “Das spricht für die Freisetzung von Faktoren, dennoch sieht man einen Unterschied in der Abwesenheit von Sigma-Rezeptoren. Das lässt einen nachdenken, was dieses kleine magische Protein sonst noch steuert, das jetzt verloren geht”, sagt Smith.

Wissenschaftler sind sich einig, dass diese und frühere Ergebnisse darauf hindeuten, dass es der Sigma-1-Rezeptor den Astrozyten ermöglicht, unterstützende Faktoren für Neuronen wie den vom Gehirn stammenden neurotrophen Faktor zu sezernieren. Tatsächlich fanden sie heraus, dass retinale Ganglienzellen besser geschützt sind, allein wenn sie sich in Medium befinden, in dem sich zuvor Astrozyten mit ihren intakten Sigma-1-Rezeptoren aufhielten, selbst wenn die Astrozyten nicht mehr vorhanden waren.

Eindeutig ist, dass die Neuroprotektion nicht optimal ist, wenn dieser interne Rezeptor in den Astrozyten fehlt, sagt Bollinger.

Die Wissenschaftler erforschen zudem die neuroprotektive Rolle, die Sigma-1-Rezeptoren in jedem Gehirnzelltyp haben, wie sie zusammenarbeiten könnten und was passiert, wenn es die retinalen Ganglienzellen sind, denen der Sigma-1-Rezeptor fehlt. Sie arbeiten auch daran, ihre Studien von der Zellkultur auf Tiermodelle für das Glaukom zu übertragen. Zuvor konnten sie zeigen, dass die Verwendung eines Sigma-1-Rezeptor-Aktivators wie (+)-Pentazocin auf Astrozyten aus dem Sehnervenkopf bei Stress die Bildung potenziell zerstörerischer reaktiver Sauerstoffspezies reduziert und Astrozyten vor dem Absterben schützt. Auch konnten sie beweisen, dass die Aktivierung des Sigma-1-Rezeptors die Aktivität der Synapsen am Sehnervenkopf erhöht, einschließlich einer Erhöhung von STAT3, einem Protein, das für viele Zellfunktionen essenziell ist und bekanntermaßen die Reaktivität von Astrozyten reguliert. Sie stellen fest, dass bei einigen Krankheitszuständen, wie Alzheimer und Multipler Sklerose, die Hemmung der STAT3-Aktivierung in Astrozyten für die Neuroprotektion sorgt.

Es sind weitere Studien erforderlich, um zu untersuchen, wie die Aktivierung oder Hemmung des Sigma-1-Rezeptors die STAT3-Spiegel verändert und wie sich dies jeweils auf das Überleben der retinalen Ganglienzellen auswirkt. Die Wissenschaftler konzentrierten sich auf schwer zu untersuchende Astrozyten im Sehnervenkopf, die die retinalen Ganglienzellen metabolisch, ernährungsphysiologisch und strukturell unterstützen. Da Sigma-1-Rezeptoren in beiden Gehirnzelltypen vorhanden sind, wollten sie sehen, wo sie in Bezug auf die Neuroprotektion am wichtigsten sind. Sie vermuteten – und erwiesen sich als richtig – dass das Vorhandensein von Sigma-1-Rezeptoren in Astrozyten entscheidend für das Überleben dieser kritischen Neuronen ist.

Jing Zhao, wissenschaftlicher Mitarbeiter und biomedizinischer Ingenieur in der MCG-Abteilung für Augenheilkunde und Erstautor des Artikels, ist Experte für die Isolierung von Astrozyten aus dem Sehnervenkopf, eine Fähigkeit, die diese spezifische Zellanalyse ermöglichte.

Smiths Labor hat Studien durchgeführt, die zeigen, dass Medikamente wie das Schmerzmittel (+)-Pentazocin, das den Sigma-1-Rezeptor aktiviert, dazu beitragen können, retinale Ganglienzellen unter Modell-Bedingungen wie Diabetischer Retinopathie zu schützen. Smith und ihre Kollegen veröffentlichten 2008 in derselben Zeitschrift den ersten Beweis für die Auswirkungen des Sigma-1-Rezeptorliganden auf den Schutz der Netzhaut bei Diabetischer Retinopathie und nahmen an, dass er auch beim Glaukom hilfreich sein könnte. Retinale Ganglienzellen sind in beiden Fällen beeinträchtigt.

Diese Arbeit inspirierte Bollingers Studien zum Glaukom. Bollinger hat ein besonderes Interesse an der Forschung, die sich eindeutig auf den Menschen übertragen lässt. Die zunehmende Verfügbarkeit von Verbindungen, die Sigma-1-Rezeptoren aktivieren, erleichtert diese Übertragung, wenn die positiven Ergebnisse weiterhin bestehen bleiben, sagt sie. „Dies ist ein Ziel, das aus praktischer Sicht klinisch nützlich zu sein scheint“, sagt Bollinger.

Weitere Wirkstoff-Verbindungen, die den Sigma-1-Rezeptor aktivieren, befinden sich in unterschiedlichen Entwicklungsstadien für ein breites Spektrum von Erkrankungen, von neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer über Krebs bis hin zum schweren akuten respiratorischen Syndrom infolge von COVID-19. Labortiere, denen der Sigma-1-Rezeptor fehlt, weisen eine beschleunigte Degenerationsrate des Gehirns, des Rückenmarks und des Sehnervs auf.

Während noch nicht vollständig geklärt ist, wie er Neuronen schützt, ist bekannt, dass der Sigma-1-Rezeptor an zahlreiche andere Proteine ​​bindet und deren Aktivität moduliert. Es wurde gezeigt, dass er mit mehr als 50 Proteinen interagiert, und es wird allgemein angenommen, dass er zur Förderung einer gesunden Homöostase von Neuronen und anderen Zellen beiträgt.

Die Forschung wurde von den National Institutes of Health und der American Glaucoma Society unterstützt.