Proteinaggregation bei Parkinson in neuem Licht

Ein neuartiges System zur Kontrolle der Proteinaggregation in einem Modell der Parkinson-Erkrankung könnte Antworten auf die seit langem bestehenden Fragen geben, wie die Krankheit beginnt und sich ausbreitet. Dies geht aus einer neuen Studie kanadischer Wissenschaftler hervor. Danach spielt die Aggregation von Alpha-Synuclein eine entscheidende Rolle bei der Störung der neuronalen Homöostase und der Auslösung der Neurodegeneration.

Bei Morbus Parkinson verklumpen in den betroffenen Nervenzellen Moleküle des Proteins Alpha-Synuclein und bilden charakteristische Aggregate, die Lewy-Körperchen. Unklar war bislang allerdings, ob die Alpha-Synuclein-Aggregation zur Entwicklung oder Progression der Krankheit beiträgt und wann sie in der toxischen Krankheitskaskade wirkt, oder ob die Aggregate stattdessen unbeteiligte Zuschauer eines anderen Prozesses sind oder sogar eine Schutzfunktion haben. Diese Fragen waren bisher schwer zu beantworten, zum Teil weil die Aggregation in Zell- und Tiermodellen weder zeitlich noch räumlich kontrollierbar war.

Um dieses Problem zu lösen, wandten sich Abid Oueslati von der Laval University in Quebec, Kanada, der Optobiologie zu, einer Technik, bei der ein Protein von Interesse mit einem anderen Protein fusioniert wird, das seine Konformation als Reaktion auf Licht ändert, wodurch das Verhalten des Zielproteins selektiv und reversibel manipuliert werden kann. In diesem Fall fusionierten die Autoren Alpha-Synuclein mit einem als Cryptochrom-Protein 2 bekannten Protein aus einer Senfpflanze. Sie fanden heraus, dass die Konformationsänderung des Senfproteins, wenn es mit Licht der richtigen Wellenlänge bestrahlt wurde, die Aggregation seines Alpha-Synuclein-Partners auslöste.

Die sich bildenden Aggregate erinnerten den Forschern zufolge in mehrfacher Hinsicht an Lewy-Körperchen, unter anderem dadurch, dass sie neben dem Alpha-Synuclein mehrere andere Schlüsselproteine enthielten und dass das Alpha-Synuclein in den Aggregaten die charakteristische Beta-Faltblatt-Konformation annahm, die man bei vielen Krankheiten mit fehlgefalteten Proteinen findet. Die Aggregate führten zu einer Verlagerung mehrerer zellulärer Organellen, wie dies auch bei Lewy-Körperchen der Fall ist. Sie induzierten auch die Fehlfaltung von Alpha-Synuclein-Molekülen, die nicht an das Cryptochrom-Protein gebunden waren, und ahmten so die prionenartige Ausbreitung der Aggregation nach, die bei Alpha-Synuclein im erkrankten Gehirn und in Tiermodellen beobachtet wird.

Schließlich brachten die Autoren die Gene für das Alpha-Synuclein-Cryptochrom-Fusionsprotein bei Mäusen direkt in die Substantia nigra ein und setzten chirurgisch eine optische Faser ein, um die Zielzellen mit Licht zu versorgen. Die Lichtbehandlung führte zur Bildung von Alpha-Synuclein-Aggregaten, zur Neurodegeneration, zur Unterbrechung der Kalziumaktivität in nachgeschalteten neuronalen Zielen und zu Parkinson-ähnlichen motorischen Defiziten.

“Unsere Ergebnisse zeigen das Potenzial dieses optobiologischen Systems, die Bildung von Lewy-Body-ähnlichen Aggregaten in Modellsystemen zuverlässig und kontrolliert auszulösen, um die Dynamik und den zeitlichen Ablauf der Bildung und Ausbreitung von Lewy-Körperchen sowie deren Beitrag zur Pathogenese der Parkinson-Krankheit besser zu verstehen”, sagte Oueslati.