PSMA-bindende Wirkstoffe: Vielseitig einsetzbar gegen Prostatakrebs

Wirkstoffe, die an das Prostata-spezifische Membran-Antigen (PSMA) binden, können Mediziner im Kampf gegen Prostatakrebs diagnostisch und therapeutisch unterstützen. Aktuelle Arbeiten zeigen, wie die Wirkstoffe in die Zelle aufgenommen werden und wie eine doppelte Markierung die Möglichkeiten noch erweitert.

PSMA ist in geringen Mengen auf der Oberfläche gesunder Prostatazellen vorhanden, sehr viel mehr aber auf Prostatakrebs-Zellen. Im übrigen Körper kommt das Protein kaum vor. PSMA ist deshalb ein idealer Marker für die Diagnostik von Prostatakrebs und zugleich auch eine geeignete Zielstruktur für spezifische Therapien gegen die Erkrankung.

In den vergangenen Jahren wurden am Deutschen Krebsforschungszentrum und am Universitätsklinikum Heidelberg Wirkstoffe entwickelt, die spezifisch an PSMA andocken und sich mit Radionukliden markieren lassen. „Mit diesen Radionuklid-gekoppelten Wirkstoffen lassen sich Krebszellen von innen heraus bestrahlen“, erklärt Dr. Ann-Christin Eder, Wissenschaftlerin am Universitätsklinikum Freiburg. „Damit das funktioniert, müssen die PSMA-bindenden Wirkstoffe zunächst in die Krebszelle aufgenommen werden und möglichst lange darin verbleiben.“

Homogene Anreicherung im Zellplasma

Freiburg ist Partnerstandort des Deutschen Konsortiums für Translationale Krebsforschung (DKTK), in dem sich das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg als Kernzentrum langfristig mit onkologisch besonders ausgewiesenen universitären Partnerstandorten in Deutschland verbindet.

Der Prozess der Aufnahme in die Zelle ist bislang noch sehr wenig untersucht. In Zusammenarbeit mit Jessica Matthias und anderen Wissenschaftlern vom Max-Planck-Institut für medizinische Forschung in Heidelberg haben Eder und ihr Team nun eine Methode eingesetzt, die Nanometer-genaue Einblicke in lebende Zellen erlaubt, um die Verteilung der Wirkstoffe in der Zelle präzise analysieren zu können (1): die STED-Mikroskopie ((STED: Stimulated Emission Depletion), für die Prof. Stefan Hell, damals DKFZ und Max-Planck-Gesellschaft, 2014 mit dem Nobelpreis ausgezeichnet wurde.

Hybrid markierte Moleküle helfen vor und während der Operation

Für die aktuelle Untersuchung nutzte das Forscherteam um Eder hybride PSMA-bindende Moleküle, die am DKFZ und in ihrem Labor in Freiburg entwickelt wurden. Sie sind gleichzeitig mit zwei verschiedenen Markern gekoppelt: Neben einer radioaktiven Markierung binden sie zusätzlich einen Fluoreszenzfarbstoff, der auch den Einsatz in der STED-Mikroskopie ermöglicht.

Die wichtigste Erkenntnis der Forscher war, dass die PSMA-bindenden Wirkstoffe lange in den Prostatakrebszellen verblieben und sich dort im Laufe der Zeit immer mehr anreicherten. Die Wirkstoffmoleküle verteilten sich homogen im Zellplasma, wovon sich Vorteile für eine therapeutische Anwendung von PSMA-bindenden Wirkstoffen ableiten lassen.

Die hybriden PSMA-bindenden Wirkstoffe gelten als vielversprechende Werkzeuge, um die Diagnose und Therapie von Prostatakrebs zu verbessern. Durch ihre radioaktive Markierung dienen sie als Tracer, über die der Tumor und seine Metastasen mit einer Kombination aus Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und Computertomographie (CT) lokalisiert werden kann. Diese nicht invasive Bildgebung kann zur Strahlungs- und zur Operationsplanung genutzt werden.

Während der Operation hilft dann der an das Pharmakon gekoppelte Fluoreszenzfarbstoff dem Chirurgen, zwischen bösartigem und gesundem Gewebe zu unterscheiden, sodass er den Tumor präzise entfernen kann. Dieser Ansatz, der Prostatakrebs vor und während der Operation sichtbar macht, wurde kürzlich erstmals mit dem von Eder und ihrem Team entwickelten hybriden Wirkstoff PSMA-914 bei einem Patienten mit aggressivem Prostatakrebs an den Kliniken für Nuklearmedizin und Urologie des Universitätsklinikums Freiburg erfolgreich erprobt (2). PSMA-914 beinhaltet Gallium-68 als diagnostisches Radionuklid, außerdem einen Fluoreszenzfarbstoff.

„Dieser erste klinische Einsatz beweist uns das Potenzial der hybriden Wirkstoffe“, erklärt Eder. „Zukünftige Studien sollen nun zeigen, ob PSMA-914 auch zu verbesserten therapeutischen Ergebnissen führen kann.“

(DKFZ/ms)

Publikationen:
1) Matthias J, Engelhardt J, Schäfer M et al. Cytoplasmic localization of prostate-specific membrane antigen inhibitors may confer advantages for targeted cancer therapies. Cancer Research, 23.02.2021

2) Eder AC, Omrane MA, Stadlbauer S et al. The PSMA-11-derived hybrid molecule PSMA-914 specifically identifies prostate cancer by preoperative PET/CT and intraoperative fluorescence imaging. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 23.01.2021