RAS-Mutationen: Fortschritte in der Krebsbehandlung

Ein Review im Fachmagazin „Nature Medicine“ beschreibt neue Entwicklungen, die KRAS erstmals pharmakologisch angreifbar machen und hebt Erfolge bei der Behandlung von Lungenkrebs hervor.

Varianten der RAS-Familie – die meisten davon betreffen KRAS – sind die am häufigsten auftretenden Hotspot-Mutationen bei Krebserkrankungen des Menschen und werden mit einer schlechten Prognose in Verbindung gebracht. Ein Onkologen-Team vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center und dem Weill Cornell Medical Center in New York, USA, fasst in einem Review-Artikel die relevantesten Entwicklungen zu einem Onkogen zusammen, das fast 4 Jahrzehnte lang als pharmakologisch nicht angreifbar galt.

Der Grund dafür ist zum Teil auf seine Struktur zurückzuführen, die keine Bindungsstellen für kleine Moleküle aufweist, wie die Review-Autoren erläutern. Jüngste Entwicklungen in der Biotechnologie, der organischen Chemie und verwandten Bereichen haben ihnen zufolge jedoch die Infrastruktur geschaffen, die einen direkten Angriff auf KRAS möglich macht.

Demnach wurden die ersten Erfolge mit dem allelspezifischen Targeting von KRAS p.Gly12Cys (G12C) bei Nichtkleinzelligem Lungenkrebs erzielt, was zur Zulassung von 2 Wirkstoffen – Motorasib und Adagrasib – führte. Inhibitoren, die auf andere Varianten als G12C abzielen, haben bei hochrefraktären malignen Erkrankungen wie Bauchspeicheldrüsenkrebs eine vorläufige Antitumoraktivität gezeigt.

In ihrem Beitrag skizzieren Erstautorin Dr. Anupriya Singhal und Kollegen die Pathobiologie von RAS mit Schwerpunkt auf KRAS. Sie stellen therapeutische Ansätze für eine Vielzahl bösartiger Erkrankungen vor, wobei der Schwerpunkt auf pan-RAS-Inhibitoren und jenen mit allelspezifischem An-/Ausschalter liegt. Auch werden immuntherapeutische und andere wichtige Kombinationsstrategien für RAS erläutert.

Zudem beschreiben sie das mechanistische Verständnis von de novo und erworbener Resistenz, besprechen Kombinationsansätze, neue Technologien und Paradigmen für die Arzneimittelentwicklung und skizzieren einen Plan für die Zukunft der KRAS-Therapeutika, von denen tiefgreifende klinische Auswirkungen erwartet werden. (ah)

Autoren: Singhal A et al.
Korrespondenz: Eileen M. O’Reilly; [email protected]
Studie: Targeting KRAS in cancer
Quelle: Nat Med 2024;30(4):969–983.
Web: https://doi.org/10.1038/s41591-024-02903-0