Regulation des menschlichen Stoffwechsels viel komplexer als gedacht

Der menschliche Stoffwechsel ist ein kompliziertes, fein abgestimmtes Netzwerk, Enzyme steuern die biochemischen Reaktionen. Forschende haben nun herausgefunden, dass die Regulation des Stoffwechsels komplexer ist als vermutet.

Das internationale Forschungsteam mit Beteiligung von Wissenschaftlern der Universität Göttingen entdeckte bei 33 Enzymen bislang unbekannte Wechselwirkungen, in denen Moleküle deren Funktion beeinflussen. Die Ergebnisse sind laut den Studienautoren bedeutend für die Entwicklung von Medikamenten gegen Stoffwechselkrankheiten.

Die Forschenden durchsuchten den Stoffwechsel nach Molekülen, die in biochemischen Reaktionen umgesetzt werden und die Funktion von Enzymen regeln können. Dabei gleicht die Identifizierung solcher Metaboliten der sprichwörtlichen Suche nach der Nadel im Heuhaufen. Um die Suche zu vereinfachen, entwickelte das Team von Prof. Jared Rutter an der Universität Utah in den USA eine neues Verfahren: „MIDAS“ (mass spectrometry integrated with equilibrium dialysis for the discovery of allostery systematically). Sie erlaubt es, die Wechselwirkungen von Enzymen mit allen Metaboliten gleichzeitig zu kartieren. Mittels Analyse von 33 Enzymen aus dem menschlichen Kohlenhydratstoffwechsel identifiziert man 830 Protein-Metaboliten-Wechselwirkungen, darunter bekannte Regulatoren, Substrate und Produkte sowie Wechselwirkungen, über die bisher nicht berichtet worden war. Die Wissenschaftler führten außerdem für eine Untergruppe von Wechselwirkungen eine funktionelle Validierung durch, darunter die isoformspezifische Hemmung der Laktatdehydrogenase durch langkettiges Acyl-Coenzym A. Eine Zellbehandlung mit Fettsäuren verursachte den Forschenden zufolge einen Verlust der Pyruvat-Lactat-Umwandlung in Abhängigkeit von der Laktatdehydrogenase-Isoform-Expression. Wie die Studienautoren erklären, können diese Protein-Metaboliten-Wechselwirkungen zu der dynamischen, gewebespezifischen metabolischen Flexibilität beitragen, die Wachstum und Überleben in einer sich ständig verändernden Nährstoffumgebung ermöglicht.

„Die Entwicklung der neuen Methode ist ein Meilenstein in unserem Verständnis des menschlichen Stoffwechsels“, erklärt Prof. Kai Tittmann von der Universität Göttingen, der mit seinem Team der Abteilung Molekulare Enzymologie an der Studie beteiligt war. „Für einige Enzyme, von denen bekannt ist, dass eine Fehlregulation eine wichtige Rolle bei schweren Krankheiten spielt, haben wir neue Regulationsmechanismen gefunden. Damit können neue Klassen von Medikamenten entwickelt werden, die den regulatorischen Metaboliten aus der Zelle nachempfunden sind und die zielgenau an Enzyme binden und diese steuern.“