Retinitis pigmentosa: Die blinde Stelle des Genoms finden

Eine neue internationale Studie liefert eine genetische Erklärung für erblichen Sehverlust. Dabei spielen Veränderungen in RNA-Molekülen eine zentrale Rolle und eröffnen neue Möglichkeiten für Diagnose und zukünftige Therapien.

Retinitis pigmentosa (RP) ist eine genetisch bedingte Augenerkrankung. Mehr als hundert Gene werden mit RP in Verbindung gebracht. Dennoch bleibt die genetische Ursache bei etwa 30 bis 40 Prozent der Patienten auch nach umfangreichen DNA-Tests ungeklärt. Für viele Familien bedeutet dies, dass sie jahrelang keine klaren Antworten auf ihre Fragen zum erblichen Sehverlust erhalten.

RP wird durch Veränderungen in RNA-Molekülen verursacht

Nun haben Forscher des Instituts für Molekulare und Klinische Ophthalmologie Basel, Schweiz, in Zusammenarbeit mit mehr als 100 Institutionen weltweit die genetischen Daten von fast 5000 Personen aus 62 von RP betroffenen Familien analysiert.

Die Untersuchungen zeigen, dass die krankheitsverursachenden Veränderungen nicht in proteinkodierenden Genen zu finden sind. Stattdessen identifizierten die Forscher bei 153 Patienten Veränderungen in RNA-Molekülen, die am Spleißmechanismus der Zelle beteiligt sind. Dieser ist dafür bekannt, dass er die genetische Information vor der Proteinbildung bearbeitet. Veröffentlicht wurden die Studienergebnisse im Fachjournal „Nature Genetics“.

Die Wissenschaftler erlangten durch ihre Analysen folgende wichtige Erkenntnisse:

• RP wird durch Varianten in fünf nicht-kodierenden RNA-Genen (RNU4-2, RNU6-1, RNU6-2, RNU6-8 und RNU6-9) verursacht. Diese Gene produzieren RNA-Moleküle anstelle von Proteinen. Damit stellen sie eine weitgehend unerforschte Ursache für erblich bedingte Blindheit dar.
• Die Varianten sind sowohl vererbt als auch spontan. Einige wurden über Generationen hinweg weitergegeben, andere traten hingegen zum ersten Mal bei betroffenen Personen auf.
• Alle Varianten gruppieren sich in derselben kritischen Region. In diesem Bereich sind die von den RNU4- und RNU6-Genen auf der DNA kodierten U4- und U6-RNA-Moleküle miteinander verbunden. Das ist eine wichtige Interaktionsstelle für mehrere Proteine, die am RNA-Spleißen beteiligt sind.
• Ein und dasselbe Gen kann verschiedene Krankheiten verursachen. Während bestimmte Varianten in RNU4-2 zu neurologischen Entwicklungsstörungen führen, zielen die hier identifizierten Varianten speziell auf die Netzhaut ab.

Es ist bereits bekannt, dass einige Proteine, die am RNA-Spleißen beteiligt sind (PRPF3, PRPF8 und PRPF31), bei Mutationen RP verursachen. Diese Studie zeigt jedoch, dass auch die RNA-Moleküle des Spleißmechanismus krankheitsverursachende Varianten aufweisen können. Das bedeutet den Forschern zufolge, dass wenn mehrere Teile desselben zellulären Prozesses gestört sind, das zu derselben Erkrankung führen kann.

Präzise molekulare Diagnose eröffnet Möglichkeiten

Für die an dieser Studie beteiligten Familien haben diese Ergebnisse laut den Wissenschaftlern konkrete Auswirkungen. Die Varianten erklären bis zu 1,4 Prozent der bisher nicht diagnostizierten RP-Fälle. So können nun Dutzende von Familien weltweit eine präzise molekulare Diagnose erhalten.

Das ermögliche den Familien eine genetische Beratung in Anspruch zu nehmen und fundierte Entscheidungen über ihre Familienplanung zu treffen. Des Weiteren eröffne sich für die Betroffenen die Chance sich auf zukünftige Behandlungsmethoden vorbereiten, sobald diese verfügbar sind.

Nach Ansicht der Forscher ist diese Studie ein wichtiger Schritt vorwärts im Verständnis der erblichen Blindheit. Indem sie über die proteinkodierenden Gene hinaus auf bisher übersehene Regionen des Genoms blickten, konnten die diagnostischen Möglichkeiten erweitert werden.

Mit der Weiterentwicklung von Gentests und dem Fortschritt der RNA-basierten Therapien könnten diese Erkenntnisse eine wichtige Grundlage für die Identifizierung weiterer Patienten legen. Zudem erhoffen sich die Wissenschaftler durch diese Erkenntnisse eine Basis für die Entwicklung von Behandlungen für eine Krankheit, für die es derzeit noch keine Heilung gibt, legen zu können.