RNA-basierte Therapie erweist sich als vielversprechend gegen aggressive kindliche Hirntumore bei Mäusen

Die Ansteuerung eines nichtkodierenden RNA-Abschnittes könnte dazu beitragen, Tumoren zu schrumpfen, die bei Kindern durch eine aggressive Art von Hirntumor  verursacht werden. Dies geht aus einer neuen Studie an Mäusen hervor, die von Forschern des Johns Hopkins Kimmel Cancer Center veröffentlicht wurde.

Medulloblastome sind die häufigste Form bösartiger Hirntumoren bei Kindern. Die aggressivste und am schwierigsten zu behandelnde Form der Krankheit ist das Medulloblastom der Gruppe 3, das oft tödlich verläuft. Der leitende Autor der Studie, Ranjan Perera, Ph.D., Direktor des Zentrums für RNA-Biologie am Johns Hopkins All Children’s Hospital in St. (USA), zielte in seiner aktuellen Studie auf lange, nichtkodierende lnc-RNAs ab, die die Expression krebserregender Gene steuern. Es gelang ihm uns seinen Kollegen einen innovativen neuen Ansatz demonstriert, der Medulloblastomtumoren der Gruppe 3 bei Mäusen verkleinert.

„Medulloblastome der Gruppe 3 sind sehr aggressiv und es gibt derzeit keine gezielten Therapien“, sagt Perera, der hauptsächlich in der Abteilung für Neurochirurgie tätig ist, Mitglied des Johns Hopkins Kimmel Cancer Center ist und dort außerordentlicher Professor für Onkologie ist Medizinische Fakultät der Johns Hopkins University. Er ist außerdem leitender Wissenschaftler am Johns Hopkins All Children’s Hospital Cancer and Blood Disorders Institute und unterhält eine sekundäre Verbindung zum Institute for Fundamental Biomedical Research des Krankenhauses. „Unser neuartiger Therapieansatz auf Basis nichtkodierender RNA könnte einen dringenden Bedarf an neuen Therapien für diese verheerende Krankheit bei Kindern decken.“

RNA fungiert als Vorlage für den Aufbau von Proteinen auf der Grundlage von in der DNA kodierten Anweisungen. Bis vor Kurzem dachten Wissenschaftler, 97 % der RNA sei „Schrott“, da nur 3 % zum Aufbau von Proteinen verwendet werden. Wissenschaftler haben jedoch erkannt, dass die Nichtprotein-kodierenden Abschnitte der RNA die Genexpression steuern. Eine frühere Studie von Perera und Kollegen zeigte, dass ein langer nichtkodierender RNA-Abschnitt namens lnc-HLX-2-7 zum Wachstum von Medulloblastomtumoren der Gruppe 3 beiträgt, indem er an einen DNA-Promotor bindet, der die Expression krebserregender Gene erhöht.

Die neue Studie liefert zusätzliche Details, die zeigen, dass lnc-HLX-2-7 spezifisch an die HLX-Promotorregion der DNA bindet, die HLX-Genexpression erhöht und das Wachstum des Tumors verursacht. HLX löst das Tumorwachstum aus, indem es an Promotorregionen für mehrere andere krebserregende Gene bindet und so deren Expression erhöht. Ein Gen, dessen Expression durch HLX erhöht wird, ist MYC, das auch die Expression mehrerer anderer krebserregender Gene erhöht und so eine Aktivitätskaskade auslöst, die das Wachstum von Medulloblastomtumoren der Gruppe 3 beschleunigt.

Perera und sein Team entwickelten eine intravenöse Behandlung, um die Bindung von lnc-HLX-2-7 an den HLX-Promotor zu blockieren und so diese Kaskade der Krebsgenexpression zu stoppen. Sie stellten eine Sequenz von Nukleotiden (Antisense-Oligonukleotide) zusammen, den Bausteinen der RNA, die sich an die entsprechenden Nukleotide binden können, aus denen lnc-HLX-2-7 besteht, und so verhindern, dass es an den HLX-Promotor in der DNA bindet und zerstört wird. Sie überzogen die Sequenz mit mikroskopisch kleinen Partikeln, sogenannten Ceroxid-Nanopartikeln, um den lnc-HLX-2-7 zu schützen, bis er sein Ziel erreicht.

Als das Team ein Mausmodell eines Medulloblastoms der Gruppe 3 mit der experimentellen intravenösen Therapie behandelte, reduzierte es das Tumorwachstum um 40–50 %. Die Zugabe von Cisplatin, das derzeit zur Behandlung von Medulloblastomen eingesetzt wird, zusammen mit der neuen Therapie führte dazu, dass die Tumore noch weiter schrumpften und das Überleben der Tiere verlängert wurde. Die Kombinationstherapie verlängerte das Leben der Tiere um etwa 84 Tage, verglichen mit einer 44-tägigen Verlängerung der Überlebensrate unter lnc-HLX-2-7 allein. „Wenn man die beiden Behandlungen kombiniert, sieht man dramatische Effekte“, sagt Perera.

Perera und seine Kollegen wollen nun mit Neurochirurgen von Johns Hopkins zusammenarbeiten, um Studien zur Therapie am Menschen zu planen, und um ihre Sicherheit und Wirksamkeit weiter zu testen. „Es ist äußerst wichtig zu verstehen, warum MYC in diesen Tumoren erhöht ist, und diese neue Verbindung zu HLX liefert Erkenntnisse, die neue therapeutische Möglichkeiten eröffnen“, sagt der Co-Autor der Studie und Forscher am Kimmel Cancer Center, Charles Eberhart, M.D., Ph.D., Direktor von Neuropathologie und ophthalmologische Pathologie sowie Professorin für Onkologie und Pathologie an der Johns Hopkins University School of Medicine.